抗真菌薬(フルコナゾールなど)

2020年8月22日

高齢者の医薬品適正使用の指針(総論編)

厚生労働省「高齢者の医薬品適正使用の指針(総論編)」2018年5月

別表1.高齢者で汎用される薬剤の基本的な留意点(抗微生物薬

急性気道感染症のうち感冒や、成人の急性副鼻腔炎、A群β溶血性連鎖球菌が検出されていない急性咽頭炎、慢性呼吸器疾患等の基礎疾患や合併症のない成人の急性気管支炎(百日咳を除く)、および軽症の急性下痢症については、抗菌薬投与を行わないことが推奨されている。
一方、高齢者は上記の感染症であっても重症化する恐れがあることに注意が必要である。(抗微生物薬)

  • 細菌感染症が想定され抗菌薬を開始する場合は、原則的にはその細菌感染症の想定されるまたは判明している起因菌に感受性を有する抗菌薬を選択する必要がある。
  • 不必要に広域なスペクトラムを有する抗菌薬の長期使用は、薬剤耐性菌の増加に繋がる恐れがあるため注意が必要である。
  • 治療期間についても、原則的には感染症の種類毎の標準的な治療期間を遵守する。
    治療期間が短すぎる場合には治療失敗や再発の恐れが、また治療期間が不必要に長過ぎる場合は薬剤耐性菌の増加に繋がる恐れがあるため注意が必要である。
  • 投与量に関しては、疾患や抗菌薬の種類毎に標準的な投与量を遵守するが、高齢者では腎機能や肝機能が低下している場合も多いため、それらの状況に応じて適切な用法・用量の調整を行う。
    ただし、急性疾患では、まず十分量を投与し有効性を担保することが、治療タイミングを逸しないためにも肝要であり、高齢者であるからといって少なすぎる投与量で使用した場合、有効性が期待できないだけでなく、薬剤耐性菌の増加に繋がる恐れもあるため注意が必要である。
  • 投与量を調整する場合、一回投与量を減ずるか、または投与間隔を延長するかの判断は、薬理作用等の薬剤特性を考慮して行う。
    例えば、フルオロキノロン系抗菌薬(ガレノキサシン[ジェニナック]、シタフロキサシン[グレースビット]、レボフロキサシン[クラビット]、トスフロキサシン[オゼックス]など)等の濃度依存性抗菌薬の場合は、一回投与量は減ずること無く、投与間隔を延長するほうがよいと考えられる。
  • バンコマイシン塩酸塩やアミノグリコシド系抗菌薬(カナマイシン)、フルオロキノロン系抗菌薬、セフェピム[マキシピーム]、アシクロビル[ゾビラックス]などの薬剤については、腎機能の低下した高齢者では薬物有害事象のリスクが高いため特に注意が必要である。
  • マクロライド系抗菌薬(クラリスロマイシン[クラリス、クラリシッド]、エリスロマイシン[エリスロシン])やアゾール系抗真菌薬(イトラコナゾール[イトリゾール]、ミコナゾール[フロリード]、ボリコナゾール[ブイフェンド]、フルコナゾール[ジフルカン])はCYPの阻害作用が強く、この経路で代謝される他の薬剤の血中濃度が上昇し薬物有害事象が問題となる恐れがある。
  • カルバペネム系抗菌薬は、バルプロ酸ナトリウム[デパケン]と併用した場合、バルプロ酸の血中濃度が低下するため併用禁忌である。
  • フルオロキノロン系抗菌薬はNSAIDsとの併用で痙攣誘発の恐れがあるため注意が必要である。
  • テトラサイクリン系抗菌薬(ミノサイクリン[ミノマイシン]、ドキシサイクリン[ビブラマイシン]、アクロマイシン)、フルオロキノロン系抗菌薬は、アルミニウムまたはマグネシウム含有薬剤、鉄剤との同時服用で、キレートを形成し吸収が低下するため、併用を避けるか、服薬間隔を空ける必要がある。
  • ワルファリンは抗菌薬との併用時に抗菌薬の腸内細菌抑制作用によりビタミンK産生が抑制され、抗凝固作用が増強する恐れがあるため、血液凝固能を注意深くモニタリングし必要に応じ用量を調整する必要がある。
  • 抗HIV薬、抗HCV薬は、薬物相互作用が問題となる組み合わせが多岐にわたり、かつ血中濃度の変動も大きいものが多いため、問題がないかどうか個別に注意深く確認する必要がある。

別表3.代表的腎排泄型薬剤(抗微生物薬

  • フルオロキノロン系抗菌薬(レボフロキサシン他)
  • バンコマイシン塩酸塩
  • アミノグリコシド系抗菌薬(ゲンタマイシン硫酸塩)他
  • バラシクロビル塩酸塩
  • アシクロビル
  • オセルタミビルリン酸塩 他

別表4.CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例

( 特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物)

CYP2C9

【基質】
ワルファリン(クマリン系薬、ワーファリン)
フェニトイン(抗てんかん薬(主にNaチャネル阻害)、アレビアチン、ヒダントール)
グリメピリド((スルホニル尿素(SU類)(第三世代)、アマリール)
グリベンクラミド(スルホニル尿素(SU類)(第二世代)、オイグルコン、ダオニール)
ナテグリニド(即効型インスリン分泌促進薬、ファスティック、スターシス)
ジクロフェナク(NSAIDs[アリール酢酸系(フェニル酢酸系)]、ボルタレン)
セレコキシブ(NSAIDs(コキシブ系)、セレコックス)
フルバスタチン(スタチン(HMG-CoA還元酵素阻害薬)、ローコール)

【阻害薬】
ミコナゾール(深在性・表在性抗真菌薬(イミダゾール系)、フロリード)
フルコナゾール(深在性抗真菌薬(トリアゾール系)、ジフルカン)
アミオダロン(抗不整脈薬(クラスⅢ群)、アンカロン)
ブコローム(尿酸排泄促進薬、パラミヂン)

【誘導薬】
リファンピシン(抗結核薬、リファジン)

CYP2C19

【基質】
ボリコナゾール(深在性抗真菌薬(トリアゾール系)、ブイフェンド)
オメプラゾール(プロトンポンプ阻害薬(PPI)、オメプラール、オメプラゾン)
ランソプラゾール (プロトンポンプ阻害薬(PPI)、タケプロン)

【阻害薬】
フルボキサミン(選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、ルボックス、デプロメール)
ボリコナゾール(深在性抗真菌薬(トリアゾール系)、ブイフェンド)
フルコナゾール(深在性抗真菌薬(トリアゾール系)、ジフルカン)

【誘導薬】
リファンピシン(抗結核薬、リファジン)

CYP2D6

【基質】
デキストロメトルファン(中枢性非麻薬性鎮咳薬、メジコン)
ノルトリプチリン(三環系抗うつ薬(TCA)、ノリトレン)
マプロチリン(四環系抗うつ薬、ルジオミール)
メトプロロール(β遮断薬(β1選択性ISA(-))、ロプレソール、セロケン)
アトモキセチン(ADHD治療薬(選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬)、ストラテラ)
トルテロジン(頻尿・過活動膀胱治療薬、デトルシトール)

【阻害薬】
パロキセチン(選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、パキシル)
テルビナフィン(深在性・表在性抗真菌薬(アリルアミン系)、ラミシール)
シナカルセト(腎疾患用剤(Ca受容体作動薬)、レグパラ)
ミラベグロン(頻尿・過活動膀胱治療薬、ベタニス)
デュロキセチン(セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)、サインバルタ)

【誘導薬】
なし

CYP3A

【基質】
トリアゾラム(ベンゾジアゼピン系睡眠薬(超短時間型)、ハルシオン)
アルプラゾラム(ベンゾジアゼピン系抗不安薬、ソラナックス、コンスタン)
ブロチゾラム(ベンゾジアゼピン系睡眠薬(短時間型)、レンドルミン)
スボレキサント(オレキシン受容体拮抗薬、ベルソムラ)
シンバスタチン(スタチン(HMG-CoA還元酵素阻害薬)、リポバス)
アトルバスタチン(スタチン(HMG-CoA還元酵素阻害薬)、リピトール)
フェロジピン(Ca拮抗薬(ジヒドロピリジン系)、スプレンジール)
アゼルニジピン(Ca拮抗薬(ジヒドロピリジン系)、カルブロック)
ニフェジピン(Ca拮抗薬(ジヒドロピリジン系)、アダラート)
リバーロキサバン(DOAC(経口直接Xa阻害薬)、イグザレルト)
チカグレロル(抗血小板薬(P2Y12阻害薬、ブリリンタ)
エプレレノン(カリウム保持性利尿薬、セララ)

【阻害薬】
イトラコナゾール(深在性・表在性抗真菌薬(トリアゾール系)、イトリゾール)
ボリコナゾール(深在性抗真菌薬(トリアゾール系)、ブイフェンド)
ミコナゾール(深在性・表在性抗真菌薬(イミダゾール系)、フロリード)
フルコナゾール(深在性抗真菌薬(トリアゾール系)、ジフルカン)
クラリスロマイシン(マクロライド系薬(14員環)、クラリス、クラリシッド)
エリスロマイシン(マクロライド系薬(14員環)、エリスロマイシン)
ジルチアゼム(Ca拮抗薬(ベンゾジアゼピン系)、ヘルベッサー)
ベラパミル(Ca拮抗薬(クラスⅣ群)、ワソラン)
グレープフルーツジュース

【誘導薬】
リファンピシン(抗結核薬、リファジン)
リファブチン(抗結核薬、ミコブティン)
フェノバルビタール(抗てんかん薬(バルビツール酸系)、フェノバール)
フェニトイン(抗てんかん薬(主にNaチャネル阻害)、アレビアチン、ヒダントール)
カルバマゼピン(抗てんかん薬(主にNaチャネル阻害)、テグレトール)
セントジョーンズワート

  • 基質(相互作用を受ける薬物)は、そのCYP分子種で代謝される薬物である。
    基質の薬物は、同じ代謝酵素の欄の阻害薬(血中濃度を上昇させる薬物等)、誘導薬(血中濃度を低下させる薬物等)の薬物との併用により相互作用が起こり得る。
    一般に血中濃度を上昇させる阻害薬との組み合わせでは基質の効果が強まって薬物有害事象が出る可能性があり、血中濃度を低下させる誘導薬との組み合わせでは効き目が弱くなる可能性がある。
    なお、多くの場合、基質同士を併用してもお互いに影響はない。
  • 上記薬剤は2倍以上あるいは1/2以下へのAUCもしくは血中濃度の変動による相互作用が基本的に報告されているものであり、特に高齢者での使用が想定され、重要であると考えられる薬剤をリストアップしている。
    抗HIV薬、抗HCV薬、抗がん薬など相互作用を起こしうる全ての薬剤を含めているものではない。
    組み合わせによっては5倍以上、場合によっては10倍以上に血中濃度が上昇するものもある。
  • 本表はすべてを網羅したものではない。
    実際に相互作用に注意すべきかどうかは、医薬品添付文書の記載や相互作用の報告の有無なども確認して個別の組み合わせごとに判断すること。
  • ベンゾジアゼピン系薬やCa拮抗薬は主にCYP3Aで代謝される薬物が多い。本リストでは、そのなかでもCYP3Aの寄与が高いことが良く知られている薬物を例示した。
  • 消化管吸収におけるCYP3A、P糖蛋白の寄与は不明瞭であることが多く、また両方が関与するケースもみられることに注意を要する。またCYP3Aの阻害薬については、P糖蛋白も阻害する場合が多い。

経口アゾール系抗真菌薬の併用禁忌(ワーファリンの場合)

経口アゾール系抗真菌薬には、イミダゾール系のミコナゾール(MCZ)とトリアゾール系のフルコナゾール(FLCZ)、ボリコナゾール(VRCZ)そしてイトラコナゾール(ITCZ)の4種がある。

「深在性真菌症の診断・治療ガイドライン2014」によれば、第一選択薬は、口腔咽頭カンジダ症や食道カンジダ症ならば、FLCZ(ジフルカン)かイトリゾール(ITCZ)、第二選択薬は、ブイフェンド(VRCZ)が適当である。

MCZ(フロリード)の適応症は上記2疾患であるが、口腔咽頭カンジダ症では第二選択薬になっているものの、食道カンジダ症では第二選択薬にも推奨されていない。

「2016年10月、ワーファリン(一般名ワルファリンカリウム)とフロリードゲル(ミコナゾール経口ゲル製剤)の添付文書が改訂され、両剤は併用禁忌となった」。その理由は、従来から併用注意であったが、「ミコナゾール(ゲル)とワルファリンとの併用中または併用中止後の重篤な出血傾向が多数集積」されたためである。p.154

ここで、併用禁忌の対象がフロリード(ゲル)であることは重要である。

「(フロリードゲル)2.5gおよび5g投与群では、いずれの被験者の血漿中にもミコナゾールは定量限界未満(0.1μg/mL)であった」(フロリードゲル経口用のインタビューフォームより)として「安全な抗真菌薬」とされていた。

しかし実際には、「経口miconazoleゲル製剤とwarfarinの併用は、入院治療を要するほどのINR値上昇を引き起こし、またINR値への影響が長期間に及ぶ」というデータが示されている。p.158

ワルファリン(WF)の薬効の本体はCYP2C9で代謝されるS-WFであり、経口アゾール系抗真菌薬はそれぞれCYP2C9そのほかの阻害薬である。したがって、ミコナゾール(MCZ)以外の経口アゾール系抗真菌薬をWFと併用するにしても、「INR測定やトロンボテストの回数を増やすなど慎重に投与する必要がある」。p.158

表S1:カンジダ症に対する薬物治療(実践薬学2017,p.157)

医薬品各種(抗真菌薬)

ラミシール(一般名:テルビナフィン)

テルビナフィンは、CYP2D6阻害薬(強い)である

「医療現場における薬物相互作用へのかかわり方ガイド」日本医療薬学会(2019年11月)
表:CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例(特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物)p.45
「医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン(最終案)」(2016年7月)
(実践薬学2017,pp.146-147)

イトリゾール(一般名:イトラコナゾール)

「QT延長を来す主な薬剤」(実践薬学2017,p.212)
「添付文書に「非線形型薬物である」と明記されている薬剤」(どんぐり2019,p.52)

イトラコナゾールは、CYP2C8阻害薬(弱い)である

「医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン(最終案)」(2016年7月)
(実践薬学2017,pp.146-147)

イトラコナゾールは、CYP2C19阻害薬(強い)である

「医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン(最終案)」(2016年7月)
(実践薬学2017,pp.146-147)

イトラコナゾールは、CYP3A阻害薬(強い)である

「医療現場における薬物相互作用へのかかわり方ガイド」日本医療薬学会(2019年11月)
表:CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例(特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物)p.45
「医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン(最終案)」(2016年7月)
(実践薬学2017,pp.146-147)

イトラコナゾールは、P-gp阻害薬である

「薬物動態の変化を伴う薬物相互作用2019」/PharmaTribune

イトラコナゾールは、P糖蛋白(P-gp:排出トランスポーター)阻害薬である。
相互作用を受ける薬物(P-gpの基質):アリスキレン(ラジレス)、ダビガトラン(プラザキサ)、リバーロキサバン(イグザレルト)、リオシグアト(アデムパス)、以上併用禁忌(上記CYP関連を含む禁忌薬参照)。

(P糖蛋白(P-gp)は)小腸の管腔側膜に発現し薬物の吸収を抑制する一方、肝臓の胆管側膜および腎臓の尿細管側膜に発現し、薬物の胆汁排泄・腎排泄を促進する。(主に消化管・脳からの排出に影響)

(P糖蛋白の)阻害により、一般には基質薬物の吸収促進・排泄抑制が起こり、血中濃度の上昇、薬効・副作用の増強が起こると考えられる。一方、脳内への移行抑制にも働ことから、その阻害は、薬物の脳内移行を上昇させる可能性がある。

経口アゾール系抗真菌薬の併用禁忌(イトラコナゾール)

「経口アゾール系抗真菌薬の併用禁忌」(実践薬学2017,p.124)

  • 同系統薬共通
    睡眠薬・トリアゾラム、片頭痛薬・エルゴタミン(クリアミンに配合)、抗不整脈薬・キニジン
  • 脂質異常症薬・シンバスタチン
  • Ca拮抗薬・アゼルニジピン、ニソルジピン
  • 抗精神病薬・ブロナンセリン
  • 抗凝固薬・ダビガトラン、リバーロキサバン
  • 抗C型肝炎ウイルス薬・アスナプレビル
  • 抗不整脈薬・ベプリジル
  • 勃起不全改善薬・バルデナフィル、シルデナフィル
  • 血管拡張薬・タダラフィル
  • 降圧関連薬・エプレレノン、アリスキレン
  • 新しい睡眠薬・スボレキサント
  • 血管拡張薬・リオシグアト
  • 抗悪性腫瘍薬・イブルチニブ

ブイフェンド(一般名:ボリコナゾール)

「添付文書に「非線形型薬物である」と明記されている薬剤」(どんぐり2019,p.52)

ボリコナゾールは、CYP2C19阻害薬(強い)である

「医療現場における薬物相互作用へのかかわり方ガイド」日本医療薬学会(2019年11月)
表:CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例(特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物)p.45
「医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン(最終案)」(2016年7月)
(実践薬学2017,pp.146-147)

ボリコナゾールは、CYP2C19の基質薬(影響を強く受けやすい)である

「医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン(最終案)」(2016年7月)
(実践薬学2017,pp.146-147)

ボリコナゾールは、CYP3A阻害薬(強い)である

「医療現場における薬物相互作用へのかかわり方ガイド」日本医療薬学会(2019年11月)
表:CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例(特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物)p.45
「医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン(最終案)」(2016年7月)
(実践薬学2017,pp.146-147)

経口アゾール系抗真菌薬の併用禁忌(ボリコナゾール)

「経口アゾール系抗真菌薬の併用禁忌」(実践薬学2017,p.124)

  • 同系統薬共通
    睡眠薬・トリアゾラム、片頭痛薬・エルゴタミン(クリアミンに配合)、抗不整脈薬・キニジン
  • 抗結核薬・リファンピシン、リファブチン
  • 抗てんかん薬・カルバマゼピン、フェノバルビタール
  • 抗HIV薬・エファビレンツ、リトナビル(配合薬も有り)

ニゾラール(一般名:ケトコナゾール)

「QT延長を来す主な薬剤」(実践薬学2017,p.212)
(日本では内服無し)

アスタット(一般名:ラノコナゾール)

ルリコン(一般名:ルリコナゾール)

ゼフナート(一般名:リラナフタート)

マイコスポール(一般名:ビホナゾール)

メンタックス(一般名:ブテナフィン)

ペキロン(一般名:アモロルフィン)

ルナコック(一般名:ルリコナゾール)

クレナフィン(一般名:エフィナコナゾール)

エンペシド(一般名:クロトリマゾール)

ジフルカン(一般名:フルコナゾール)

「QT延長を来す主な薬剤」(実践薬学2017,p.212)

腎機能低下時の用法・用量(フルコナゾール)

「腎機能低下時に特に注意が必要な経口薬の例」(実践薬学2017,p.163)
尿中未変化体排泄率(77~81%)、減量法の記載有り。

「腎機能低下時に最も注意の必要な薬剤投与量一覧」日本腎臓病薬物療法学会(2019年4月1日改訂(32版))

  • CCr(60mg/dL以上)、常用量
    50~400mg分1
  • CCr(15~60mg/dL未満)
    1 回50~200mgを24時間毎
  • CCr(15mg/dL未満、透析患者を含む)
    1 回50~200mgを週3回、HD患者では毎HD後

フルコナゾールは、CYP2C9(中程度)阻害薬である

「医療現場における薬物相互作用へのかかわり方ガイド」日本医療薬学会(2019年11月)
表:CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例(特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物)p.45
「医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン(最終案)」(2016年7月)
(実践薬学2017,pp.146-147)

フルコナゾールは、CYP2C19阻害薬(強い)である

同上

フルコナゾールは、CYP3A阻害薬(中程度)である

同上

経口アゾール系抗真菌薬の併用禁忌(フルコナゾール)

「経口アゾール系抗真菌薬の併用禁忌」(実践薬学2017,p.124)

  • 同系統薬共通
    睡眠薬・トリアゾラム、片頭痛薬・エルゴタミン(クリアミンに配合)、抗不整脈薬・キニジン

フロリード(一般名:ミコナゾール)

ミコナゾールは、CYP2C9阻害薬(中程度)である

「医療現場における薬物相互作用へのかかわり方ガイド」日本医療薬学会(2019年11月)
表:CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例(特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物)p.45
「医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン(最終案)」(2016年7月)
(実践薬学2017,pp.146-147)

ミコナゾールは、CYP3A阻害薬(中程度)である

同上

経口アゾール系抗真菌薬の併用禁忌(ミコナゾール)

「経口アゾール系抗真菌薬の併用禁忌」(実践薬学2017,p.124)

  • 同系統薬共通
    睡眠薬・トリアゾラム、片頭痛薬・エルゴタミン(クリアミンに配合)、抗不整脈薬・キニジン
  • 脂質異常症薬・シンバスタチン
  • Ca拮抗薬・アゼルニジピン、ニソルジピン
  • 抗精神病薬・ブロナンセリン
  • 抗血栓薬・リバーロキサバン、ワルファリン
  • 抗C型肝炎ウイルス薬・アスナプレビル

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2016年11月5日(第2版発行)
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本書は、『サリドマイド胎芽症診療ガイド2017』で参考書籍の一つに挙げられています。

Web管理人

山本明正(やまもと・あきまさ)

1970年3月(昭和45)徳島大学薬学部卒(薬剤師)
1970年4月(昭和45)塩野義製薬株式会社 入社
2012年1月(平成24)定年後再雇用満期4年で退職
2012年2月(平成24)保険薬局薬剤師(フルタイム)
2020年4月(令和2)現在、保険薬局薬剤師(パートタイム)