カテゴリー: 医療用医薬品

医薬品各種（脳梗塞治療薬）

アデホスコーワ（一般名：アデノシン三リン酸二ナトリウム水和物）

脳梗塞治療薬（脳循環・代謝賦活薬）：
「血管拡張作用により各種臓器組織の血流量を増加」。（今日の治療薬2020,p.963）

アデホスコーワ顆粒（10％、100mg/g）
アデホスコーワ腸溶錠（20mg、60mg）
アデホス-L-コーワ（注射薬有り）

めまい、メニエール病および耳鳴症で使われることが多い。
メニエール病及び内耳障害に基づくめまいの適応は、顆粒のみである。
したがって、顆粒製剤が圧倒的に多く使用される。

【効能・効果】（内服）
下記疾患に伴う諸症状の改善
頭部外傷後遺症
心不全
調節性眼精疲労における調節機能の安定化
消化管機能低下のみられる慢性胃炎
メニエール病及び内耳障害に基づくめまい（顆粒のみ）

【用法・用量】（内服）
アデノシン三リン酸二ナトリウム水和物として、1回40～60mgを1日3回経口投与する。
メニエール病及び内耳障害に基づくめまいに用いる場合には、アデノシン三リン酸二ナトリウム水和物として、1回100mgを1日3回経口投与する。
なお、症状により適宜増減する。

（アデホスコーワ添付文書）

セロクラール（一般名：イフェンプロジル）

脳梗塞治療薬（脳循環・代謝賦活薬）：
「脳動脈血流増加作用」。（今日の治療薬2020,p.964）

セロクラール細粒（4％、40mg/g）
セロクラール錠（10mg、20mg）

【 効能・効果 】
脳梗塞後遺症、脳出血後遺症に伴うめまいの改善

【 用法・用量 】
セロクラール錠10mg：
通常成人には、1回2錠（イフェンプロジル酒石酸塩として20mg）を1日3回毎食後経口投与する。
セロクラール錠20mg：
通常成人には、1回1錠（イフェンプロジル酒石酸塩として20mg）を1日3回毎食後経口投与する。
セロクラール細粒4％：
通常成人には、1回0.5g（イフェンプロジル酒石酸塩として20mg）を1日3回毎食後経口投与する。

（セロクラール添付文書）

サアミオン（一般名：ニセルゴリン）

脳梗塞治療薬（脳循環・代謝賦活薬）：
「脳神経伝達機能改善作用・脳エネルギー代謝改善作用」。（今日の治療薬2020,p.964）

サアミオン散（1％、10mg/g）
サアミオン錠（5mg）

閉塞性動脈硬化症（ASO）に使用される。

【効能・効果】
脳梗塞後遺症に伴う慢性脳循環障害による意欲低下の改善

【用法・用量】
ニセルゴリンとして、通常成人1日量15mgを3回に分けて経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減する。

（サアミオン添付文書）

抗真菌薬（爪白癬治療：内服薬）概要

爪白癬の内服薬としては、新薬（2018年5月薬価収載）のネイリン（表在性抗真菌薬、トリアゾール系）の評価が高い。

従来薬には、ラミシール（深在性・表在性抗真菌薬、アリルアミン系）とイトリゾール（深在性・表在性抗真菌薬、トリアゾール系）がある。
爪白癬に対する治療効果は、ラミシールの方がイトリゾールよりも高いとされている。

医薬品各種（抗真菌薬・爪白癬治療：内服薬）

ケトコナゾール（一般名：ケトコナゾール）

日本では内服は発売されていない。（クリーム、ローションのみ）

2013年、欧州医薬品庁（EMA）のヒト用医薬品委員会（CHMP）は、ケトコナゾール経口投与後の肝障害の危険が服用の利益を上回ったと結論し、欧州連合でのケトコナゾール全身投与を禁ずるように勧告した。（Wikipediaケトコナゾール）

• 阻害薬の臨床用量におけるCYP3A4の阻害率IR（CYP3A4）は、極めて高度である。
  ケトコナゾール：IR(CYP3A)1.0VS、（PISCS2021,p.46）、CYP3A阻害薬

ラミシール（一般名：テルビナフィン）

深在性・表在性抗真菌薬（アリルアミン系）：（今日の治療薬2020,p.128）

爪白癬（内服）の適応がある

テルビナフィンの内服療法では、1日1回の服用を6か月程度継続する。
そしてその間、定期的に血液検査を実施しなければならない。
肝機能障害や血球減少などの副作用が現れる恐れがあるためである。

テルビナフィンは、CYP2D6阻害薬である（強い）

• 「医療現場における薬物相互作用へのかかわり方ガイド」日本医療薬学会（2019年11月）p.45→「CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例（特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物）」
• ｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月）、（実践薬学2017,pp.146-147）
• 臨床試験における血中濃度変化から推定されたCYP2D6のCRおよびIR値
  テルビナフィン：IR(CYP2D6)0.92、（PISCS2021,p.50）

イトリゾール（一般名：イトラコナゾール）

深在性・表在性抗真菌薬（トリアゾール系）：
「内服での吸収性がやや弱い。抗アスペルギルス活性良好」。（今日の治療薬2020,p.126）

• 「QT延長を来す主な薬剤」（実践薬学2017,p.212）
• 「添付文書に「非線形型薬物である」と明記されている薬剤」（どんぐり2019,ｐ.52）

爪白癬（内服）の適応がある

イトリゾールの内服投与では、パルス療法（1サイクルを3回繰り返す）を行う。
（1サイクル：1回200mg、1日2回食直後で7日間服用した後、3週間休薬）
治療期間は、ラミシール（6か月程度）よりも短くて済む。

イトリゾールは、副作用が少ないため、定期的な血液検査は必要ない。
ただし、イトリゾールは各種の肝代謝酵素やP糖蛋白（P-gp）を阻害するので、薬物相互作用が問題となり、併用禁忌が非常に多い。

なお、パルス療法に用いるのはカプセル製剤であり、食直後に服用する必要がある。
空腹時服用では吸収が大きく低下し、CmaxやAUCは、約55％あるいは約33％まで低下してしまう。
（内用液は水虫治療のパルス療法には使わない）

イトラコナゾールは、CYP2C8阻害薬である（弱い）

• ｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月）、（実践薬学2017,pp.146-147）

イトラコナゾールは、CYP2C19阻害薬である（強い）

• ｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月）、（実践薬学2017,pp.146-147）

イトラコナゾールは、CYP3A阻害薬である（強い）

• 「医療現場における薬物相互作用へのかかわり方ガイド」日本医療薬学会（2019年11月）p.45→「CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例（特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物）」
• ｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月）
  （実践薬学2017,pp.146-147）

イトラコナゾールは、P-gp阻害薬である

• 「薬物動態の変化を伴う薬物相互作用2019」／PharmaTribune

イトラコナゾールは、P糖蛋白（P-gp：排出トランスポーター）阻害薬である。
相互作用を受ける薬物（P-gpの基質）：アリスキレン（ラジレス）、ダビガトラン（プラザキサ）、リバーロキサバン（イグザレルト）、リオシグアト（アデムパス）、以上併用禁忌（上記CYP関連を含む禁忌薬参照）。

（P糖蛋白（P-gp）は）小腸の管腔側膜に発現し薬物の吸収を抑制する一方、肝臓の胆管側膜および腎臓の尿細管側膜に発現し、薬物の胆汁排泄・腎排泄を促進する。（主に消化管・脳からの排出に影響）

（P糖蛋白の）阻害により、一般には基質薬物の吸収促進・排泄抑制が起こり、血中濃度の上昇、薬効・副作用の増強が起こると考えられる。一方、脳内への移行抑制にも働ことから、その阻害は、薬物の脳内移行を上昇させる可能性がある。

経口アゾール系抗真菌薬の併用禁忌（イトラコナゾール）

「経口アゾール系抗真菌薬の併用禁忌」（実践薬学2017,p.124）

• 同系統薬共通
  睡眠薬・トリアゾラム、片頭痛薬・エルゴタミン（クリアミンに配合）、抗不整脈薬・キニジン
• 脂質異常症薬・シンバスタチン
• Ca拮抗薬・アゼルニジピン、ニソルジピン
• 抗精神病薬・ブロナンセリン、ピモジド
• 抗凝固薬・ダビガトラン、リバーロキサバン
• 抗C型肝炎ウイルス薬・アスナプレビル
• 抗不整脈薬・ベプリジル
• 勃起不全改善薬・バルデナフィル、シルデナフィル
• 血管拡張薬・タダラフィル
• 降圧関連薬・エプレレノン、アリスキレン
• 新しい睡眠薬・スボレキサント
• 血管拡張薬・リオシグアト
• 抗悪性腫瘍薬・イブルチニブ

ネイリン（一般名：ラブコナゾール）

表在性抗真菌薬（トリアゾール系）：
「1日1回内服のため簡便。他薬剤との相互作用や禁忌が少ない」。（今日の治療薬2020,p.131）

新薬（2018年5月薬価収載）である。
爪白癬内服薬としての評価が高い。

高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）

厚生労働省「高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）」2018年5月

別表1．高齢者で汎用される薬剤の基本的な留意点（抗微生物薬）

急性気道感染症のうち感冒や、成人の急性副鼻腔炎、A群β溶血性連鎖球菌が検出されていない急性咽頭炎、慢性呼吸器疾患等の基礎疾患や合併症のない成人の急性気管支炎（百日咳を除く）、および軽症の急性下痢症については、抗菌薬投与を行わないことが推奨されている。
一方、高齢者は上記の感染症であっても重症化する恐れがあることに注意が必要である。（抗微生物薬）

• 細菌感染症が想定され抗菌薬を開始する場合は、原則的にはその細菌感染症の想定されるまたは判明している起因菌に感受性を有する抗菌薬を選択する必要がある。
• 不必要に広域なスペクトラムを有する抗菌薬の長期使用は、薬剤耐性菌の増加に繋がる恐れがあるため注意が必要である。

• 治療期間についても、原則的には感染症の種類毎の標準的な治療期間を遵守する。
  治療期間が短すぎる場合には治療失敗や再発の恐れが、また治療期間が不必要に長過ぎる場合は薬剤耐性菌の増加に繋がる恐れがあるため注意が必要である。
• 投与量に関しては、疾患や抗菌薬の種類毎に標準的な投与量を遵守するが、高齢者では腎機能や肝機能が低下している場合も多いため、それらの状況に応じて適切な用法・用量の調整を行う。
  ただし、急性疾患では、まず十分量を投与し有効性を担保することが、治療タイミングを逸しないためにも肝要であり、高齢者であるからといって少なすぎる投与量で使用した場合、有効性が期待できないだけでなく、薬剤耐性菌の増加に繋がる恐れもあるため注意が必要である。
• 投与量を調整する場合、一回投与量を減ずるか、または投与間隔を延長するかの判断は、薬理作用等の薬剤特性を考慮して行う。
  例えば、フルオロキノロン系抗菌薬（ガレノキサシン［ジェニナック］、シタフロキサシン［グレースビット］、レボフロキサシン［クラビット］、トスフロキサシン［オゼックス］など）等の濃度依存性抗菌薬の場合は、一回投与量は減ずること無く、投与間隔を延長するほうがよいと考えられる。
• バンコマイシン塩酸塩やアミノグリコシド系抗菌薬（カナマイシン）、フルオロキノロン系抗菌薬、セフェピム［マキシピーム］、アシクロビル［ゾビラックス］などの薬剤については、腎機能の低下した高齢者では薬物有害事象のリスクが高いため特に注意が必要である。

• マクロライド系抗菌薬（クラリスロマイシン［クラリス、クラリシッド］、エリスロマイシン［エリスロシン］）やアゾール系抗真菌薬（イトラコナゾール［イトリゾール］、ミコナゾール［フロリード］、ボリコナゾール［ブイフェンド］、フルコナゾール［ジフルカン］）はCYPの阻害作用が強く、この経路で代謝される他の薬剤の血中濃度が上昇し薬物有害事象が問題となる恐れがある。
• カルバペネム系抗菌薬は、バルプロ酸ナトリウム［デパケン］と併用した場合、バルプロ酸の血中濃度が低下するため併用禁忌である。
• フルオロキノロン系抗菌薬はNSAIDsとの併用で痙攣誘発の恐れがあるため注意が必要である。
• テトラサイクリン系抗菌薬（ミノサイクリン［ミノマイシン］、ドキシサイクリン［ビブラマイシン］、アクロマイシン）、フルオロキノロン系抗菌薬は、アルミニウムまたはマグネシウム含有薬剤、鉄剤との同時服用で、キレートを形成し吸収が低下するため、併用を避けるか、服薬間隔を空ける必要がある。
• ワルファリンは抗菌薬との併用時に抗菌薬の腸内細菌抑制作用によりビタミンK産生が抑制され、抗凝固作用が増強する恐れがあるため、血液凝固能を注意深くモニタリングし必要に応じ用量を調整する必要がある。
• 抗HIV薬、抗HCV薬は、薬物相互作用が問題となる組み合わせが多岐にわたり、かつ血中濃度の変動も大きいものが多いため、問題がないかどうか個別に注意深く確認する必要がある。

別表3．代表的腎排泄型薬剤（抗微生物薬）

• フルオロキノロン系抗菌薬（レボフロキサシン他）
• バンコマイシン塩酸塩
• アミノグリコシド系抗菌薬（ゲンタマイシン硫酸塩）他
• バラシクロビル塩酸塩
• アシクロビル
• オセルタミビルリン酸塩 他

別表4．CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例

（ 特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物）

CYP2C9

【基質】
ワルファリン（クマリン系薬、ワーファリン）
フェニトイン（抗てんかん薬（主にNaチャネル阻害）、アレビアチン、ヒダントール）
グリメピリド（（スルホニル尿素（SU類）（第三世代）、アマリール）
グリベンクラミド（スルホニル尿素（SU類）（第二世代）、オイグルコン、ダオニール）
ナテグリニド（即効型インスリン分泌促進薬、ファスティック、スターシス）
ジクロフェナク（NSAIDs[アリール酢酸系（フェニル酢酸系）]、ボルタレン）
セレコキシブ（NSAIDs（コキシブ系）、セレコックス）
フルバスタチン（スタチン（HMG-CoA還元酵素阻害薬）、ローコール）

【阻害薬】
ミコナゾール（深在性・表在性抗真菌薬（イミダゾール系）、フロリード）
フルコナゾール（深在性抗真菌薬（トリアゾール系）、ジフルカン）
アミオダロン（抗不整脈薬（クラスⅢ群）、アンカロン）
ブコローム（尿酸排泄促進薬、パラミヂン）

【誘導薬】
リファンピシン（抗結核薬、リファジン）

CYP2C19

【基質】
ボリコナゾール（深在性抗真菌薬（トリアゾール系）、ブイフェンド）
オメプラゾール（プロトンポンプ阻害薬（PPI）、オメプラール、オメプラゾン）
ランソプラゾール （プロトンポンプ阻害薬（PPI）、タケプロン）

【阻害薬】
フルボキサミン（選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、ルボックス、デプロメール）
ボリコナゾール（深在性抗真菌薬（トリアゾール系）、ブイフェンド）
フルコナゾール（深在性抗真菌薬（トリアゾール系）、ジフルカン）

【誘導薬】
リファンピシン（抗結核薬、リファジン）

CYP2D6

【基質】
デキストロメトルファン（中枢性非麻薬性鎮咳薬、メジコン）
ノルトリプチリン（三環系抗うつ薬（TCA）、ノリトレン）
マプロチリン（四環系抗うつ薬、ルジオミール）
メトプロロール（β遮断薬（β1選択性ISA（－））、ロプレソール、セロケン）
アトモキセチン（ADHD治療薬（選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬）、ストラテラ）
トルテロジン（頻尿・過活動膀胱治療薬、デトルシトール）

【阻害薬】
パロキセチン（選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、パキシル）
テルビナフィン（深在性・表在性抗真菌薬（アリルアミン系）、ラミシール）
シナカルセト（腎疾患用剤（Ca受容体作動薬）、レグパラ）
ミラベグロン（頻尿・過活動膀胱治療薬、ベタニス）
デュロキセチン（セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）、サインバルタ）

【誘導薬】
なし

CYP3A

【基質】
トリアゾラム（ベンゾジアゼピン系睡眠薬（超短時間型）、ハルシオン）
アルプラゾラム（ベンゾジアゼピン系抗不安薬、ソラナックス、コンスタン）
ブロチゾラム（ベンゾジアゼピン系睡眠薬（短時間型）、レンドルミン）
スボレキサント（オレキシン受容体拮抗薬、ベルソムラ）
シンバスタチン（スタチン（HMG-CoA還元酵素阻害薬）、リポバス）
アトルバスタチン（スタチン（HMG-CoA還元酵素阻害薬）、リピトール）
フェロジピン（Ca拮抗薬（ジヒドロピリジン系）、スプレンジール）
アゼルニジピン（Ca拮抗薬（ジヒドロピリジン系）、カルブロック）
ニフェジピン（Ca拮抗薬（ジヒドロピリジン系）、アダラート）
リバーロキサバン（DOAC（経口直接Xa阻害薬）、イグザレルト）
チカグレロル（抗血小板薬（P2Y12阻害薬、ブリリンタ）
エプレレノン（カリウム保持性利尿薬、セララ）

【阻害薬】
イトラコナゾール（深在性・表在性抗真菌薬（トリアゾール系）、イトリゾール）
ボリコナゾール（深在性抗真菌薬（トリアゾール系）、ブイフェンド）
ミコナゾール（深在性・表在性抗真菌薬（イミダゾール系）、フロリード）
フルコナゾール（深在性抗真菌薬（トリアゾール系）、ジフルカン）
クラリスロマイシン（マクロライド系薬（14員環）、クラリス、クラリシッド）
エリスロマイシン（マクロライド系薬（14員環）、エリスロマイシン）
ジルチアゼム（Ca拮抗薬（ベンゾジアゼピン系）、ヘルベッサー）
ベラパミル（Ca拮抗薬（クラスⅣ群）、ワソラン）
グレープフルーツジュース

【誘導薬】
リファンピシン（抗結核薬、リファジン）
リファブチン（抗結核薬、ミコブティン）
フェノバルビタール（抗てんかん薬（バルビツール酸系）、フェノバール）
フェニトイン（抗てんかん薬（主にNaチャネル阻害）、アレビアチン、ヒダントール）
カルバマゼピン（抗てんかん薬（主にNaチャネル阻害）、テグレトール）
セントジョーンズワート

• 基質（相互作用を受ける薬物）は、そのCYP分子種で代謝される薬物である。
  基質の薬物は、同じ代謝酵素の欄の阻害薬（血中濃度を上昇させる薬物等）、誘導薬（血中濃度を低下させる薬物等）の薬物との併用により相互作用が起こり得る。
  一般に血中濃度を上昇させる阻害薬との組み合わせでは基質の効果が強まって薬物有害事象が出る可能性があり、血中濃度を低下させる誘導薬との組み合わせでは効き目が弱くなる可能性がある。
  なお、多くの場合、基質同士を併用してもお互いに影響はない。

• 上記薬剤は2倍以上あるいは1/2以下へのAUCもしくは血中濃度の変動による相互作用が基本的に報告されているものであり、特に高齢者での使用が想定され、重要であると考えられる薬剤をリストアップしている。
  抗HIV薬、抗HCV薬、抗がん薬など相互作用を起こしうる全ての薬剤を含めているものではない。
  組み合わせによっては5倍以上、場合によっては10倍以上に血中濃度が上昇するものもある。

• 本表はすべてを網羅したものではない。
  実際に相互作用に注意すべきかどうかは、医薬品添付文書の記載や相互作用の報告の有無なども確認して個別の組み合わせごとに判断すること。

• ベンゾジアゼピン系薬やCa拮抗薬は主にCYP3Aで代謝される薬物が多い。本リストでは、そのなかでもCYP3Aの寄与が高いことが良く知られている薬物を例示した。
• 消化管吸収におけるCYP3A、P糖蛋白の寄与は不明瞭であることが多く、また両方が関与するケースもみられることに注意を要する。またCYP3Aの阻害薬については、P糖蛋白も阻害する場合が多い。

リンコマイシン系抗生物質（概要）

リンコマイシン系薬：
作用機序（タンパク合成阻害作用を有する）。
（アミノグリコシド系、マクロライド系、テトラサイクリン系、リンコマイシン系などが同様の作用を有する）
細菌の70Sリボゾ-ムの50Sサブユニットと強く結合して、蛋白合成を阻害する。

ワルファリンは抗菌薬との併用時に抗菌薬の腸内細菌抑制作用によりビタミンK産生が抑制され、抗凝固作用が増強する恐れがあるため、血液凝固能を注意深くモニタリングし必要に応じ用量を調整する必要がある。（抗菌薬全般）

高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）

厚生労働省「高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）」2018年5月

別表1．高齢者で汎用される薬剤の基本的な留意点（抗微生物薬）

急性気道感染症のうち感冒や、成人の急性副鼻腔炎、A群β溶血性連鎖球菌が検出されていない急性咽頭炎、慢性呼吸器疾患等の基礎疾患や合併症のない成人の急性気管支炎（百日咳を除く）、および軽症の急性下痢症については、抗菌薬投与を行わないことが推奨されている。
一方、高齢者は上記の感染症であっても重症化する恐れがあることに注意が必要である。（抗微生物薬）

• 細菌感染症が想定され抗菌薬を開始する場合は、原則的にはその細菌感染症の想定されるまたは判明している起因菌に感受性を有する抗菌薬を選択する必要がある。
• 不必要に広域なスペクトラムを有する抗菌薬の長期使用は、薬剤耐性菌の増加に繋がる恐れがあるため注意が必要である。

• 治療期間についても、原則的には感染症の種類毎の標準的な治療期間を遵守する。
  治療期間が短すぎる場合には治療失敗や再発の恐れが、また治療期間が不必要に長過ぎる場合は薬剤耐性菌の増加に繋がる恐れがあるため注意が必要である。
• 投与量に関しては、疾患や抗菌薬の種類毎に標準的な投与量を遵守するが、高齢者では腎機能や肝機能が低下している場合も多いため、それらの状況に応じて適切な用法・用量の調整を行う。
  ただし、急性疾患では、まず十分量を投与し有効性を担保することが、治療タイミングを逸しないためにも肝要であり、高齢者であるからといって少なすぎる投与量で使用した場合、有効性が期待できないだけでなく、薬剤耐性菌の増加に繋がる恐れもあるため注意が必要である。
• 投与量を調整する場合、一回投与量を減ずるか、または投与間隔を延長するかの判断は、薬理作用等の薬剤特性を考慮して行う。
  例えば、フルオロキノロン系抗菌薬（ガレノキサシン［ジェニナック］、シタフロキサシン［グレースビット］、レボフロキサシン［クラビット］、トスフロキサシン［オゼックス］など）等の濃度依存性抗菌薬の場合は、一回投与量は減ずること無く、投与間隔を延長するほうがよいと考えられる。
• バンコマイシン塩酸塩やアミノグリコシド系抗菌薬（カナマイシン）、フルオロキノロン系抗菌薬、セフェピム［マキシピーム］、アシクロビル［ゾビラックス］などの薬剤については、腎機能の低下した高齢者では薬物有害事象のリスクが高いため特に注意が必要である。

• マクロライド系抗菌薬（クラリスロマイシン［クラリス、クラリシッド］、エリスロマイシン［エリスロシン］）やアゾール系抗真菌薬（イトラコナゾール［イトリゾール］、ミコナゾール［フロリード］、ボリコナゾール［ブイフェンド］、フルコナゾール［ジフルカン］）はCYPの阻害作用が強く、この経路で代謝される他の薬剤の血中濃度が上昇し薬物有害事象が問題となる恐れがある。
• カルバペネム系抗菌薬は、バルプロ酸ナトリウム［デパケン］と併用した場合、バルプロ酸の血中濃度が低下するため併用禁忌である。
• フルオロキノロン系抗菌薬はNSAIDsとの併用で痙攣誘発の恐れがあるため注意が必要である。
• テトラサイクリン系抗菌薬（ミノサイクリン［ミノマイシン］、ドキシサイクリン［ビブラマイシン］、アクロマイシン）、フルオロキノロン系抗菌薬は、アルミニウムまたはマグネシウム含有薬剤、鉄剤との同時服用で、キレートを形成し吸収が低下するため、併用を避けるか、服薬間隔を空ける必要がある。
• ワルファリンは抗菌薬との併用時に抗菌薬の腸内細菌抑制作用によりビタミンK産生が抑制され、抗凝固作用が増強する恐れがあるため、血液凝固能を注意深くモニタリングし必要に応じ用量を調整する必要がある。
• 抗HIV薬、抗HCV薬は、薬物相互作用が問題となる組み合わせが多岐にわたり、かつ血中濃度の変動も大きいものが多いため、問題がないかどうか個別に注意深く確認する必要がある。

別表3．代表的腎排泄型薬剤（抗微生物薬）

• フルオロキノロン系抗菌薬（レボフロキサシン他）
• バンコマイシン塩酸塩
• アミノグリコシド系抗菌薬（ゲンタマイシン硫酸塩）他
• バラシクロビル塩酸塩
• アシクロビル
• オセルタミビルリン酸塩 他

医薬品各種（リンコマイシン系抗生物質）

リンコシン（一般名：リンコマイシン）

リンコマイシン系薬：
「【内服】グラム陽性菌に活性。【注射】グラム陽性菌と嫌気性菌」。（今日の治療薬2020,p.76）

抗菌スペクトル：
ブドウ球菌属、レンサ球菌属、肺炎球菌、ペプトストレプトコッカス属 （注だけ）、バクテロイデス属 （注だけ）、赤痢菌（カプセルだけ）

アレルギー性結膜炎（適応）

点眼液のPH・浸透圧

人間の涙は、中性（PH7.45付近）である。
したがって、目薬も中性（PH6.0～8.0）であれば、刺激や不快感が少ないとされている。

人間の涙の浸透圧比は、生理食塩水と同じ1.0（等張）である。
したがって、目薬も浸透圧比0.7～2.1の範囲であれば、刺激や不快感が少ないとされている。

ただし、どのような性質の製品であっても、特に不快感が強くなければ、長期使用をしても何ら問題はない。

目薬をさした後は、目を閉じて目頭を軽く抑える

目薬をさした後で、すぐにパチパチとまばたきをすると、薬が涙管から鼻・喉へ流れ出てしまう。
そこで、目薬をさした後は、目を閉じて目頭を軽く抑えたままにしておき、眼全体に薬が行き渡るのを待つ。

目頭を抑えることで、薬物の消化管への流入を防ぐことができる。
こうすることで、ステロイドやβ遮断薬の点眼液では、全身性の副作用を防ぐことができる。
（児島2017,p.158）

なお通常は、1回の点眼液は1滴で十分である。

コンタクトレンズと保存料「ベンザルコニウム」

点眼液に使われている保存料「ベンザルコニウム」は、コンタクトレンズに吸着して、眼に悪影響を及ぼす可能性のあることが指摘されている。

1. 点眼時には、コンタクトレンズを一旦外す必要がある。
2. そして点眼後、10分ほどしてから付け直す。

ただし、これは含水性のソフトコンタクトレンズの話である。
ハードコンタクトレンズや非含水性のソフトコンタクトレンズでは、基本的には問題とならない。
なお、コンタクトレンズには、そのほか様々なタイプがあり、必要に応じて眼科医とよく相談すること。

医薬品各種（抗アレルギー薬・点眼薬）

パタノール（一般名：オロパタジン）

抗アレルギー薬（点眼薬）：
「選択的H1受容体拮抗作用に加え、抗アレルギー作用」。（今日の治療薬,p.1067）

アレルギー性結膜炎。

刺激が少ない（涙に近いPH・浸透圧）。
PH7.0であり、人間の涙とほぼ同じ性質である。
浸透圧比0.9～1.1であり、人間の涙とほぼ同じ性質である。

保存料「ベンザルコニウム」が添加されている。

インタール（一般名：クロモグリク酸）

抗アレルギー薬（点眼薬）：（今日の治療薬,p.1065）

春季カタル、アレルギー性結膜炎。

刺激がやや強い（PH酸性寄り・浸透圧比低い）。
PH4.0～7.0であり、人間の涙と比べるとやや酸性寄りである。
浸透圧比0.25であり、人間の涙よりもかなり水に近い性質となっている。

したがって、真水で眼を洗ったときのような刺激感が多少あるかもしれない。
ただし、特に不快感が強くなければ、長期使用をしても何ら問題はない。

保存料「ベンザルコニウム」が添加されている。
UD（1回使い切りタイプ）には添加されていない。

アレジオン（一般名：エピナスチン）

抗アレルギー薬（点眼薬）：
「H1受容体拮抗作用、化学伝達物質遊離抑制。ベンザルコニウム塩化物非含有」。（今日の治療薬,p.1067）

アレルギー性結膜炎。

薬液のPHや浸透圧比が人間の涙と近い性質で作られている。
したがって、刺激や不快感の少ない目薬となっている。

保存料として、リン酸水素ナトリウムとホウ酸が使われている。
これらは吸着しないので、点眼時でもコンタクトレンズを外す必要はない。

リザベン（一般名：トラニラスト）

抗アレルギー薬（点眼薬）：（今日の治療薬,p.1066）

アレルギー性結膜炎。

保存料「ベンザルコニウム」が添加されている。

リボスチン（一般名：レボカバスチン）

抗アレルギー薬（点眼薬）：
「H1受容体拮抗薬、懸濁液」。（今日の治療薬,p.1067）

アレルギー性結膜炎。

保存料「ベンザルコニウム」が添加されている。

ロイコトリエン受容体拮抗薬（概要）

アレルギー症状は、ヒスタミンやロイコトリエンによって引き起こされる。
原因物質の違いによって、アレルギー症状は異なってくる。

• ヒスタミン：くしゃみ・鼻水・かゆみや腫れの原因となる。
• ロイコトリエン：鼻づまりや喘息（気管支の閉塞）などの原因となる。

アレルギー症状に応じて、適した治療薬は異なってくる。

咳が長く続く場合には、原因を特定することが大切

（児島2017,p.181）

「咳は体力を奪い、また肋骨の骨折にもつながる」。
適切な薬物を適切に使い分けることが大切である。

とはいうものの、鎮咳薬が全ての咳に効くわけではない。
咳が長引く場合、それぞれの原因疾患別に根本的な治療が必要である。

〇喘息による咳：
鎮咳薬は逆効果となる。
ステロイド吸入薬や抗ロイコトリエン薬を使用する。

〇逆流性食道炎による咳：
胃酸を抑える薬（PPIやH2ブロッカー）が必要である。

〇副鼻腔炎（蓄膿症）による咳：
副鼻腔炎を根本的に治療するため、ステロイド点鼻薬や抗菌薬などを使用する。

〇就寝時横になると咳がひどくなるのは、心不全の兆候かもしれない。
心不全とは、何らかの原因で心臓のポンプ機能が低下して、全身に十分な血液を送り出すことができなくなった状態をいう。
心不全状態では、全身に水分がたまってしまうので、体重増加（1週間で2kg以上の増加）や、横になると咳が出たり息苦しくなったりする。

〇子どもの咳は、家族の喫煙が原因のこともある。

医薬品各種（LT受容体拮抗薬）

キプレス、シングレア（一般名：モンテルカスト）

ロイコトリエン（LT）受容体拮抗薬：
「システイニルロイコトリエン（CysLTs）タイプ１受容体に選択的に結合し、CysLTsの作用を抑制」。（今日の治療薬2020,p.362）

鼻づまりがひどい「鼻閉型の鼻炎」や喘息（気管支の閉塞）が適応となる。

モンテルカストは、CYP2C8の基質薬である（影響を強く受けやすい）

｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月）
（実践薬学2017,pp.146-147）

オノン（一般名：プランルカスト）

ロイコトリエン（LT）受容体拮抗薬：
「選択的ロイコトリエン受容体拮抗薬」。（今日の治療薬2020,p.362）

医薬品各種（メディエーター遊離抑制薬）

インタール（一般名：クロモグリク酸）

ケミカルメディエーター遊離抑制薬：
「マスト細胞の安定化。【細粒】消化管からの抗原の血行への流入を阻止」。（今日の治療薬2020,p.351）

【細粒】食物アレルギーに基づくアトピー性皮膚炎。
【吸入・エアゾル】気管支喘息。

リザベン（一般名：トラニラスト）

ケミカルメディエーター遊離抑制薬：
「ケロイド・肥厚性瘢痕由来線維芽細胞のコラーゲン合成抑制作用」。（今日の治療薬2020,p.351）

気管支喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、ケロイド・肥厚性瘢痕。

ケタス（一般名：イブジラスト）

ケミカルメディエーター遊離抑制薬：
「ピラゾロピリジン誘導体。脳血流量増加に伴う脳循環改善作用」。（今日の治療薬2020,p.352）

気管支喘息。
脳梗塞後遺症に伴う慢性脳循環障害によるめまいの改善。
抗血小板作用有り。

アレルギー性鼻炎（適応）

副作用はほとんどないものの、効果もあまりない。
頻回に使用しないといけないので不便である。
処方回数はあまり多くはない。

「ステロイド点鼻薬より即効性に優れるため、急な鼻炎への対応に使われることもあります（耳鼻臨床,88:1217-1227,1995）」。（児島2017,p.154）

医薬品各種（抗アレルギー薬・点鼻薬）

インタール（一般名：クロモグリク酸）

抗アレルギー薬（点鼻液）：
「マスト細胞からの化学伝達物質の遊離抑制」。（今日の治療薬2020,p.1078）

ザジテン（一般名：ケトチフェン）

抗アレルギー薬（点鼻薬）：
「抗アレルギー作用、抗ヒスタミン作用」。（今日の治療薬2020,p.1078）

リボスチン（一般名：レボカバスチン）

抗アレルギー薬（点鼻薬）：
「H1受容体拮抗作用、抗アレルギー作用」。（今日の治療薬2020,p.1078）

医薬品各種（血管収縮薬・点鼻薬）

トラマゾリン（一般名：トラマゾリン）

血管収縮薬（点鼻薬）：
「鼻粘膜の充血、腫脹を除去」。（今日の治療薬2020,p.1075）

1回2～3滴、1日数回点鼻、又は1日数回噴霧。
「鼻閉に対して即効性が高いが、連用により点鼻性鼻炎の可能性がある」。（同上,同ページ）

ベストロン点眼用0.5％の使用方法
緑内障について把握しよう（第102回薬剤師国家試験　問298〜299）
しむら　たけし

モーラステープとパップの違い（ケトプロフェン貼付薬）

テープ（モーラス）、茶色

経皮吸収率が高く、1日1回の貼付でよい。
角質にも高い濃度で移行する。

粘着力が強くはがれにくい。
関節など動きの激しい部位に適している。
その反面、はがす時にかかる皮膚の負担が大きくなり、かぶれやすくなる。
（接触性皮膚炎の発生頻度が高い）

パップ（モーラス）、白色

1日2回貼付する（皮膚からの吸収率がやや弱いため）。
粘着力がやや弱いものの、かぶれにくい傾向にある。

背中や腰など、あまり動かずはがれる心配の少ない部位に適している。
皮膚が荒れやすい高齢者に適している。

モーラスパップXR

「モーラスパップXR」は、「貼付部位の皮膚刺激の低減を期待して、新たな添加剤を配合するとともに既存添加剤の配合量を調整」している。
https://www.hisamitsu.co.jp/company/pdf/news_release_200713-2.pdf
水分を多く含むため、皮膚表面温度の低下作用はモーラステープと比べて強い。

1日1回タイプ（eXtended Release：徐放性の意味）である。
皮膚への負担が少なく、貼り替える手間が減らせるため、高齢者の腰痛などに適している。
テープと同様に、「関節リウマチにおける関節局所の鎮痛」に適応がある。

光線過敏症に注意する

モーラスを貼付していた部分を直射日光に当てると、紫外線による皮膚炎（光線過敏症）を起こすことがある。
したがって、湿布をはがした後、できる限り直射日光を避ける必要がある。

• はがした後、4週間は患部を遮光する。
• 屋外での活動を避ける。
  なお、他人との使い回しによる事故が多い。

参考）医薬品・医療機器等安全性情報 No.276（2011）
「ケトプロフェン外用剤による光線過敏症に係る安全対策について」より（下記）

• ケトプロフェン外用剤による光線過敏症は使用後数日から数ヵ月を経過して発現することもある。
• 国内における医療用医薬品のケトプロフェン外用剤による光線過敏症の発現率は、類薬と大きな差異はなく、欧州での検討結果と比較して重篤症例の割合は少ないと考えられた。

そのほか

平成28年度の診療報酬改定で、湿布薬は処方1回につき70枚までの制限が付いた。

インスリン製剤

【参考資料】糖尿病診療ガイドライン2019／一般社団法人日本糖尿病学会
http://www.jds.or.jp/modules/publication/index.php?content_id=4

「糖尿病診療ガイドライン2019」は、インスリンによる治療について、次のように述べている。

「インスリン治療は、糖尿病において不足した内因性インスリン分泌を補う目的で行う治療であり、その点では生理的な治療法といえる。しかし、内因性インスリンが膵臓から分泌され、腸管から吸収された糖質と同様に、門脈を通ってまず肝臓で作用するのに対し、皮下注射されたインスリン製剤は、末梢の毛細血管から吸収され、まず全身循環に入っていく点は、生理的なインスリン作用とは異なることを理解する必要がある」。p.93

インスリンの基礎分泌と追加分泌を補う

糖尿病患者では、1日を通して基礎的なインスリン不足の状態になっている。
こうした基礎的なインスリン不足は、空腹時高血糖の原因ともなり、糖尿病の進展にも大きな影響を与える。
→基礎分泌を補うことが必要である。

また、糖尿病患者では、インスリン分泌が弱まっているため、食事による血糖値の急上昇がみられる。
こうした食後の過血糖は、心筋梗塞など様々な疾患のリスクとなるものである。
→追加分泌を補うことが必要である。

上記の基礎分泌、あるいは追加分泌を補うために、様々なインスリン製剤が開発されている。
そして、それらを単独、あるいは組み合わせて使用することによって、身体の生理的なインスリン分泌を再現する努力が続けられている。

基礎・追加インスリン療法（Basal-Bolus療法）もその中の一つである。

食後の過血糖を防ぐ（追加分泌を補う）

食後の過血糖上昇を抑制する追加インスリン製剤としては、即効型インスリンと<超>即効型インスリンが使用される。

<超>即効型インスリン：

• 食直前に皮下注射をする
• 皮下注射後10～20分で作用が発現する
• 30分～1.5時間でその効果はピークとなる
• 3～5時間は血糖降下作用が持続する

即効型インスリン：

• 食前に皮下注射をする
• 皮下注射後30分～1時間で作用が発現する
• 1～3時間でその効果はピークとなる
• 5～8時間は血糖降下作用が持続する

超即効型インスリンの方が、吸収が早く、生理的なインスリン分泌動態に近い効果が期待できる。
特に食後血糖がより改善するが、HbA1cはやや改善するかほぼ同等である。
夜間の低血糖の頻度は低く生活の質（quality of life：QOL）の向上にも有効である。

超即効型インスリンであるリスプロ、アスパルト、グルリジンは、ヒトインスリンのアミノ酸配列を変えたインスリンアナログ製剤である。

日常のインスリン不足を補う（基礎分泌を補う）

日常のインスリン不足を補うためには、持効型のインスリン製剤を用いる。
なぜならば、持効型溶解インスリンは皮下からの吸収が遅く、長時間安定した血中濃度を保つことができるからである。

持効型インスリン：

• 皮下注射をする
• 皮下注射後1～2時間で作用が発現する
• 約24時間から長いもので42時間以上その効果が持続する

持効型溶解インスリンのグランギル、デテミル、デグルデクも、ヒトインスリンのアミノ酸配列を変えたインスリンアナログ製剤である。

各剤でバイアル製剤、カートリッジ製剤やプレフィルド製剤（使い捨てタイプ）が発売されており、患者の適正に合わせて選択する。

高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）

厚生労働省「高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）」2018年5月

別表1．高齢者で汎用される薬剤の基本的な留意点（糖尿病治療薬）

高齢者糖尿病では安全性を十分に考慮した治療が求められる。特に75歳以上やフレイル・要介護では認知機能や日常生活動作（ADL）、サポート体制を確認したうえで、認知機能やADLごとに治療目標を設定※すべきである。
※2016年に日本糖尿病学会・日本老年医学会の合同委員会により高齢者の血糖コントロール目標（HbA1c値）が制定。（糖尿病治療薬）

• 高齢者では、生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら、低用量から使用を開始するなど、慎重に投与する。
• 高齢者はシックデイに陥りやすく、また低血糖を起こしやすいことに注意が必要である。

• インスリン製剤も、高血糖性昏睡を含む急性病態を除き、可能な限り使用を控える。
• SU薬（グリメピリド［アマリール］、グリクラジド［グリミクロン］、グリベンクラミド［オイグルコン、ダオニール］など）のうち、グリベンクラミドなどの血糖降下作用の強いものの投与は避けるべきであるが、他のSU薬についてもその使用はきわめて慎重になるべきで、低血糖が疑わしい場合には減量や中止を考慮する。
  SU薬は可能な限り、DPP-4阻害薬への代替を考慮する。
• メトホルミン［グリコラン、メトグルコ］では低血糖、乳酸アシドーシス、下痢に注意を要する。
• チアゾリジン誘導体（ピオグリタゾン［アクトス］）は心不全等心臓系のリスクが高い患者への投与を避けるだけでなく、高齢患者では骨密度低下・骨折のリスクが高いため、患者によっては使用を控えたほうがよい。
• α-グルコシダーゼ阻害薬（ミグリトール［セイブル］、ボグリボース［ベイスン］、アカルボース［グルコバイ］）は、腸閉塞などの重篤な副作用に注意する。
• SGLT2阻害薬（イプラグリフロジン［スーグラ］、ダパグリフロジン［フォシーガ］、ルセオグリフロジン［ルセフィ］、トホグリフロジン［デベルザ、アプルウェイ］、カナグリフロジン［カナグル］、エンパグリフロジン［ジャディアンス］）は心血管イベントの抑制作用があるが、脱水や過度の体重減少、ケトアシドーシスなど様々な副作用を起こす危険性があることに留意すべきである。
  高度腎機能障害患者では効果が期待できない。
  また、中等度腎機能障害患者では効果が十分に得られない可能性があるので投与の必要性を慎重に判断する。
  尿路・性器感染のある患者には、SGLT2阻害薬の使用は避ける。
  発熱・下痢・嘔吐などがあるときないしは食思不振で食事が十分摂れないような場合（シックデイ）には必ず休薬する。

• インスリン製剤やSU薬以外でも複数種の薬剤の使用により重症低血糖の危険性が増加することから、HbA1cや血糖値をモニターしながら減薬の必要性を常に念頭においておくべきである。
• SU薬やナテグリニド［ファスティック、スターシス］は主にCYP2C9により代謝されるので、CYP2C9阻害薬との併用に注意する。
• SGLT2阻害薬は脱水リスクの観点から利尿薬との併用は避けるべきである。

医薬品各種（インスリン製剤）

同効品同士は、「値段や注射の時間・回数、デバイスの使い勝手のよさなどから、最も都合のよいものを選ぶ」ことができる。（児島2017,p.58）

ノボラピッド（一般名：インスリン アスパルト）

インスリンアナログ（超即効型）：
「6量体形成に関するβ鎖28、29番目のアミノ酸を置換することで皮下投与後効果発現までの時間を短くした」。（今日の治療薬,p.395）

ヒューマログ（一般名：インスリン リスプロ）

インスリンアナログ（超即効型）：
「β鎖28番目のプロリンと29番目のリジンを入れかえることで、皮下投与後効果発現までの時間を短くした」。（今日の治療薬,p.396）

アピドラ（一般名：インスリン グルリジン）

インスリンアナログ（超即効型）：
「β鎖3番目のアスパラギンをリジンに、28番目のリジンをグルタミン酸に置換することで、皮下投与後効果発現までの時間を短くした」。（今日の治療薬,p.396）

ランタス（一般名：インスリン グランギル）

インスリンアナログ（持効型溶解）：
「持効型の溶解インスリンアナログ。24時間にわたりほぼ一定の濃度。基礎インスリンの補充を目的とした製剤。無色透明で使用時に混和の必要ない」。（今日の治療薬,p.399）

「【XR】インスリングランギル濃度が300単位/mL（従来の3倍）。血中濃度推移がより平坦。低血糖リスクはランタスより低く、体重増加が軽度である」。（今日の治療薬,p.399）

ランタスは、持効型のインスリンとして最初に出た薬剤である。
1日1回の投与で、24時間ちょうど安定した効果が持続する。
XRでは、より安定したインスリン血中濃度が得られる。
価格が最も安く、経済的な負担が少ない。

レベミル（一般名：インスリン デテミル）

インスリンアナログ（持効型溶解）：
「持効型の溶解インスリンアナログ。基礎インスリンを補充するため1日1～2回投与する」。（今日の治療薬,p.399）

1日2回に分けて使うことができる。
朝と夕で必要なインスリン量が異なるような場合、薬の量を調整することができる。

豪州ADEC基準（妊娠中の安全性評価）で、カテゴリーA（最も安全）となっている。

トレシーバ（一般名：インスリン デグルデク）

インスリンアナログ（持効型溶解）：
「作用持続が長く、投与を忘れた場合、気づいた時点で投与可。但し、投与間隔は8時間以上あける」。（今日の治療薬,p.399）

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グレープフルーツジュース（GFJ）とCa拮抗薬の相互作用は有名である

食品をめぐる飲み合わせとして、グレープフルーツジュース（GFJ）とCa拮抗薬の相互作用は有名である。

グレープフルーツ（柑橘類の一種）に含まれるフラノクマリン誘導体は、小腸における薬物代謝酵素（CYP3A4）の働きを不可逆的に阻害する作用を持っている。
そして、Ca拮抗薬は、小腸のCYP3A4で適度に分解されて吸収される薬物、つまりCYP3A基質薬である。

グレープフルーツのエキスであるグレープフルーツジュースとCa拮抗薬を一緒に飲むと、薬物代謝酵素（CYP3A4）の働きが阻害されるため、Ca拮抗薬が分解されることなく血中に入る。
その結果、Ca拮抗薬の血中濃度が高くなり過ぎてしまい（降圧作用が強くなり過ぎて）、頭痛やほてり、めまい・ふらつきなどの副作用を生ずる恐れがある。

なお、フラノクマリン類は、果肉・果汁よりも果皮に多く含まれているので、ジュース以外の加工食品（マーマレードやオイルなど）にも注意が必要である。

そして、グレープフルーツジュースによって阻害されたCYP3A4の働きが元に戻るのには、2～3日程度かかるとされている。
したがって、Ca拮抗薬を継続服用する限り、グレープフルーツジュースは避けるのが賢明であろう。
（各剤の添付文書によっては、投与間隔を空ければ（例えば2時間とか3日程度など）、併用可としている薬物もある）

さらに、フラノクマリン類の含有量は、グレープフルーツ以外の柑橘類ごとに大きな差がある。
中には、フラノクマリン類をほとんど含まないため、飲み合わせに問題がないものもある。
少なくとも、相互作用がある柑橘類をジュースにして大量に摂取することは避けるべきである。

• 「フラノクマリン」が含まれ、相互作用が報告されている柑橘系
  スウィーティー（オロブランコ）、ザボン（ブンタン、晩白柚）、ハッサク、夏みかん、ダイダイ
• 「フラノクマリン」が含まれず、相互作用もほとんどない柑橘系
  バレンシアオレンジ、レモン、カボス、温州みかん
  （児島2017,p.28）

そのほか、柑橘類以外にもフラノクマリン類を含む植物はあるものの、それらをジュースにして大量摂取するようなことは、一般的にはないであろう。

グレープフルーツジュース（GFJ）との相互作用は、Ca拮抗薬以外にも、抗不安薬・睡眠薬、脂質異常症治療薬、免疫抑制薬などでも問題となる。
いずれも、CYP3A基質薬である。

参考）
薬備（ヤクビ）〜保険薬局薬剤師のアカデミック備忘録〜鎌田貴志
「柑橘類による各Ca拮抗薬への影響の違いと、柑橘類別のフラノクマリン類含有量をまとめてみる」
https://note.com/pharm_kamadatics/n/n3f2a32def1f5

薬効群別の相互作用

グレープフルーツジュースとの相互作用

グレープフルーツジュースは、CYP3A阻害薬である（強い）

• 「医療現場における薬物相互作用へのかかわり方ガイド」日本医療薬学会（2019年11月）p.45→「CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例（特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物）」
• ｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月）
  （実践薬学2017,pp.146-147）

グレープフルーツに含まれるフラノクマリン類は、小腸上皮細胞に存在する代謝酵素CYP3A4を阻害する働きを持っている。

Ca拮抗薬は、消化管から吸収される際に代謝酵素CYP3A4によって適度に分解されている。
そこにグレープフルーツが存在すると、代謝酵素CYP3A4の働きが阻害されるため、Ca拮抗薬の作用が強くなり過ぎて頭痛などの副作用を起こすことがある。

「グレープフルーツと薬物の相互作用について (Ver.090129)」は、Ca拮抗薬とグレープフルーツジュースの相互作用について次のように説明している。
（「健康食品」の安全性・有効性情報／国立研究開発法人 医薬基盤・健康・栄養研究所）
https://hfnet.nibiohn.go.jp/contents/detail825.html

「代謝を受けやすい薬物は、本来ならば小腸上皮細胞に存在する薬物代謝酵素CYP3A4によってある程度代謝を受け不活性化されるため、循環血液中に入る薬物量が少なくなります。しかし、グレープフルーツ中のフラノクマリン類がCYP3A4を阻害すると (PMID:9153299) (PMID:9723817) 、薬物が不活性化されないため、循環血液中に入る薬物量は多くなり、その結果として体内濃度の指標となるAUCやCmaxが大幅に増加し (PMID:7715295) (PMID:7768070) (PMID:11103749) (PMID:11180034) (PMID:15592332) 、結果として薬物が効きすぎてしまう状況になります」。

なお最近の研究成果では、小腸上皮細胞の薬物輸送タンパク質（P糖蛋白質：薬物を消化管上皮細胞から管腔側へ排泄）を介した相互作用の機序については、否定的である。

相互作用の程度は、Ca拮抗薬の種類によって異なる。
中にはAUCやCmaxが2倍以上上昇する薬物がある。
バイオアベイラビリティが低い薬物（約30％以下）ほど影響を受ける。

⇒「バイオアベイラビリティ（生物学的利用率）と血中濃度曲線下面積（AUC）」

Ca拮抗薬（CCB）

⇒「Ca拮抗薬（ジヒドロピリジン系）」
⇒「抗不整脈薬（Vaughan Williams分類からSicilian Gambitへ）」

Ca拮抗薬は、いずれもCYP3A基質薬である。
そしてその強さは、ジヒドロピリジン（DHP）系Ca拮抗薬と非ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬（フェニルアルキルアミン系：PAA、ベンゾチアゼピン系：BTZ）で異なる。

ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬の中には、グレープフルーツジュースと併用した場合、AUCやCmaxが大幅に上昇する薬物がある。

ニソルジピン、フェロジピン、アゼルニジピンでその傾向が最も強く、中にはAUCあるいはCmaxを5倍程度まで上昇させるものもある。
これらは、いずれもバイオアベイラビリティ（BA）の低い薬物であり、CYP3Aの影響を強く受けやすい基質薬となっている。
（BA：ニソルジピン3.9％、フェロジピン16％、アゼルニジピン不明）

ただし、実際臨床上の副作用としては、ベニジピン（コニール）で「下半身の脱力感やふらつき」、シルニジピン（アテレック）で「顔面紅潮」の報告があるものの、Ca拮抗薬に関しては重篤なものは無い。（製薬メーカーからの聞き取り調査報告、下記資料より）

参考）鹿児島市医報,第43巻第11号（通巻513号）2004（平成16年）
「Ca拮抗薬とグレープフルーツジュースとの相互作用について」
https://www.city.kagoshima.med.or.jp/kasiihp/wordpress/wp-content/uploads/2018/02/H16-11.pdf

そうした中で、アムロジピンにはほとんどグレープフルーツジュースとの相互作用は見られない。
ちなみに、アムロジピンのBA64％である。

「グレープフルーツジュースによるアムロジピンの血中濃度の上昇は軽度（Cmax 115％、AUC 116％に上昇）で血圧と心拍数に影響はなかったとの報告、及び薬物動態と血圧に影響はなかったとの報告がある。（外国人データ） 」。（アムロジン錠インタビューフォーム）

なお、2010年8月になって、アムロジピンとGFJの併用注意（併用に注意すること）が追記されている。
その理由は、「「症例の蓄積」と「外国の添付文書情報等との整合性を図るため」」とされている。
ただし、実臨床において副作用が発生したわけではない。

参考）薬歴公開　byひのくにノ薬局薬剤師。2013年2月22日 (金)
アムロジピンとＧＦＪをどのように指導しますか？
http://kumamoto-pharmacist.cocolog-nifty.com/blog/2013/02/index.html

次に、ベラパミル（フェニルアルキルアミン系：PAA、BA22％）では、多少AUC、Tmaxの上昇がみられる。

「本剤の血中濃度を上昇させることがある。異常が認められた場合には，本剤を減量するなど適切な処置を行うこと。また、グレープフルーツジュースとの同時服用をしないよう注意すること」。（ワソラン添付文書）

最後に、ジルチアゼム（ベンゾチアゼピン系：BTZ、BA39％）では、AUC、Tmaxはアムロジピンよりも上昇せず、添付文書の注意書きも無い。

なお、ベラパミル、ジルチアゼム共にCYP3A阻害薬（中程度）に分類される。

ベンゾジアゼピン系睡眠薬

⇒「ベンゾジアゼピン系抗不安薬（デパスなど）
⇒「ベンゾジアゼピン系睡眠薬（ハルシオンなど）」

トリアゾラムは、「超短時間型」のベンゾジアゼピン系睡眠薬の一つである。

トリアゾラムは、CYP3A基質薬（影響を強く受けやすい）であり、グレープフルーツジュースと相互作用を有する。実際に、以下のような海外データがある。

「健常人10名（海外データ）を対象にして、ハルシオンを0.25mgとGFJを250mL併用した結果、AUCは1.5倍、Cmaxは1.3倍、Tmaxは1.6～2.5倍に延長した」。

つまり併用によって、トリアゾラムの「超短時間型」睡眠薬としての〈素早い立ち上がり及び消失〉という特徴が失われてしまっている。
トリアゾラムがトリアゾラムでなくなってしまっている。
それにもかかわらず、添付文書上は併用禁忌にも併用注意にもなっていない。

メーカーもこのデータを承知しているが、「改定の根拠となるような有害事象例がないため」添付文書には記載していない、ということである。

後は薬剤師として個別の判断が求められる。

参考）薬歴公開　byひのくにノ薬局薬剤師。2013年9月27日 (金)
ハルシオンとGFJ（グレープフルーツジュース）
http://kumamoto-pharmacist.cocolog-nifty.com/blog/2013/02/index.html

なお一般的に、ベンゾジアゼピン系の抗不安薬・睡眠薬（例えば、アルプラゾラムやブロチゾラムなど）は、CYP3A基質薬である。
アルプラゾラムは、CYP3Aの影響を強く受けやすい薬物である。
ブロチゾラムは、CYP3Aの影響がどの程度か資料が無い。

オレキシン受容体拮抗薬

⇒「新しい睡眠薬（ロゼレム、ベルソムラ）」

スボレキサント（オレキシン受容体拮抗薬）は、CYP3A4基質薬（程度不明）である。
メーカーとしては、グレープフルーツジュースとスボレキサントの併用は控えてほしいとしている。
ただし、併用のデータは何も無いという。
したがって、添付文書上はグレープフルーツジュースに関する記載は無い。

参考までに、ベルソムラ錠の用法・用量は以下のとおりである。

通常成人には1日1回20mg、高齢者では1日1回15mgとする。
CYP3A阻害薬（中程度）との併用では、1日1回10mgに減量する。
ただし、CYP3A阻害薬（強い）との併用は禁忌、CYP3A阻害薬（弱い）との併用には何の縛りもない。

脂質異常症治療薬

⇒「動脈硬化のペニシリン：HMG-CoA還元酵素阻害薬（スタチン）」

シンバスタチンは、CYP3A4基質薬である（影響を強く受けやすい）。
アトルバスタチンは、CYP3A4基質薬である（影響を中程度に受けやすい）。

共に、グレープフルーツジュースとは、併用注意（併用に注意すること）となっている。

リポバス錠添付文書：
「併用により本剤のAUCが上昇したとの報告がある。本剤の投与中はグレープフルーツジュースの摂取は避けること」。

リピトール錠添付文書：
「グレープフルーツジュース1.2L/日との併用により、本剤のAUC0-72hが約2.5倍に上昇したとの報告がある」。

なお、そのほかのスタチンの中にもCYP3A4基質薬はあるものの、GFJに関する記載は無い。

免疫抑制薬

⇒「免疫調整・免疫抑制薬」

タクロリムス、シクロスポリンは、共にCYP3A4基質薬である（影響を中程度に受けやすい）。
共に、グレープフルーツジュースとは、併用注意（併用に注意すること）となっている。

ネオーラル添付文書：
「本剤の血中濃度が上昇することがあるので、本剤服用時は飲食を避けることが望ましい」。

プログラフ添付文書：
「腎障害等の副作用が発現することがある。本剤血中濃度のモニターを行い、必要に応じ減・休薬等の処置を行う」。

そのほか（注意点）

CYP3A基質薬、阻害薬、あるいは誘導薬は多岐にわたる。
上記リストは、あくまでも「特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物」（一般的な薬物）についてまとめていこうとするものである。

抗HIV薬、抗HCV薬、抗がん薬などでは、血中濃度が5倍以上、場合によっては10倍以上に上昇する組み合わせも存在するようである。
それぞれの現場において、事前によく調べて「myリスト」を作成しておくことが肝要であろう。

そのほか未整理：
（CYP3A4基質薬であり、GFJとの相互作用が想定される薬物）

リバーロキサバン（DOAC（経口直接Xa阻害薬）、イグザレルト）
チカグレロル（抗血小板薬（P2Y12阻害薬）、ブリリンタ）
エプレレノン（カリウム保持性利尿薬、セララ）

フェキソフェナジン（児島2017,p.133）
ビラスチン（児島2017,p.142）
ブロナンセリン（児島2017,p.283）

セントジョーンズワート

• 誘導薬の臨床用量における見かけのCYP3A4のクリアランスの増加IC（CYP3A4）
  IC(CYP3A4)1.2倍、（PISCS2021,p.48）、CYP3A4誘導薬

高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）

厚生労働省「高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）」2018年5月

別表4．CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例

（ 特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物）

CYP3A

【基質】
トリアゾラム（ベンゾジアゼピン系睡眠薬（超短時間型）、ハルシオン）
アルプラゾラム（ベンゾジアゼピン系抗不安薬、ソラナックス、コンスタン）
ブロチゾラム（ベンゾジアゼピン系睡眠薬（短時間型）、レンドルミン）
スボレキサント（オレキシン受容体拮抗薬、ベルソムラ）
シンバスタチン（スタチン（HMG-CoA還元酵素阻害薬）、リポバス）
アトルバスタチン（スタチン（HMG-CoA還元酵素阻害薬）、リピトール）
フェロジピン（Ca拮抗薬（ジヒドロピリジン系）、スプレンジール）
アゼルニジピン（Ca拮抗薬（ジヒドロピリジン系）、カルブロック）
ニフェジピン（Ca拮抗薬（ジヒドロピリジン系）、アダラート）
リバーロキサバン（DOAC（経口直接Xa阻害薬）、イグザレルト）
チカグレロル（抗血小板薬（P2Y12阻害薬）、ブリリンタ）
エプレレノン（カリウム保持性利尿薬、セララ）

【阻害薬】
イトラコナゾール（深在性・表在性抗真菌薬（トリアゾール系）、イトリゾール）
ボリコナゾール（深在性抗真菌薬（トリアゾール系）、ブイフェンド）
ミコナゾール（深在性・表在性抗真菌薬（イミダゾール系）、フロリード）
フルコナゾール（深在性抗真菌薬（トリアゾール系）、ジフルカン）
クラリスロマイシン（マクロライド系薬（14員環）、クラリス、クラリシッド）
エリスロマイシン（マクロライド系薬（14員環）、エリスロマイシン）
ジルチアゼム（Ca拮抗薬（ベンゾジアゼピン系）、ヘルベッサー）
ベラパミル（Ca拮抗薬（クラスⅣ群）、ワソラン）
グレープフルーツジュース

【誘導薬】
リファンピシン（抗結核薬、リファジン）
リファブチン（抗結核薬、ミコブティン）
フェノバルビタール（抗てんかん薬（バルビツール酸系）、フェノバール）
フェニトイン（抗てんかん薬（主にNaチャネル阻害）、アレビアチン、ヒダントール）
カルバマゼピン（抗てんかん薬（主にNaチャネル阻害）、テグレトール）
セントジョーンズワート

• 基質（相互作用を受ける薬物）は、そのCYP分子種で代謝される薬物である。
  基質の薬物は、同じ代謝酵素の欄の阻害薬（血中濃度を上昇させる薬物等）、誘導薬（血中濃度を低下させる薬物等）の薬物との併用により相互作用が起こり得る。
  一般に血中濃度を上昇させる阻害薬との組み合わせでは基質の効果が強まって薬物有害事象が出る可能性があり、血中濃度を低下させる誘導薬との組み合わせでは効き目が弱くなる可能性がある。
  なお、多くの場合、基質同士を併用してもお互いに影響はない。

• 上記薬剤は2倍以上あるいは1/2以下へのAUCもしくは血中濃度の変動による相互作用が基本的に報告されているものであり、特に高齢者での使用が想定され、重要であると考えられる薬剤をリストアップしている。
  抗HIV薬、抗HCV薬、抗がん薬など相互作用を起こしうる全ての薬剤を含めているものではない。
  組み合わせによっては5倍以上、場合によっては10倍以上に血中濃度が上昇するものもある。

• 本表はすべてを網羅したものではない。
  実際に相互作用に注意すべきかどうかは、医薬品添付文書の記載や相互作用の報告の有無なども確認して個別の組み合わせごとに判断すること。

• ベンゾジアゼピン系薬やCa拮抗薬は主にCYP3Aで代謝される薬物が多い。
  本リストでは、そのなかでもCYP3Aの寄与が高いことが良く知られている薬物を例示した。
• 消化管吸収におけるCYP3A、P糖蛋白の寄与は不明瞭であることが多く、また両方が関与するケースもみられることに注意を要する。
  またCYP3Aの阻害薬については、P糖蛋白も阻害する場合が多い。

テトラサイクリン系抗生物質（概要）

テトラサイクリン系薬：
作用機序（タンパク合成阻害作用を有する）。
（アミノグリコシド系、マクロライド系、テトラサイクリン系、リンコマイシン系などが同様の作用を有する）

アルミニウムまたはマグネシウム含有薬剤、鉄剤との同時服用で、キレートを形成し吸収が低下するため、併用を避けるか、服薬間隔を空ける必要がある。
（フルオロキノロン系抗菌薬も同様である）

ワルファリンは抗菌薬との併用時に抗菌薬の腸内細菌抑制作用によりビタミンK産生が抑制され、抗凝固作用が増強する恐れがあるため、血液凝固能を注意深くモニタリングし必要に応じ用量を調整する必要がある。（抗菌薬全般）

高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）

厚生労働省「高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）」2018年5月

別表1．高齢者で汎用される薬剤の基本的な留意点（抗微生物薬）

急性気道感染症のうち感冒や、成人の急性副鼻腔炎、A群β溶血性連鎖球菌が検出されていない急性咽頭炎、慢性呼吸器疾患等の基礎疾患や合併症のない成人の急性気管支炎（百日咳を除く）、および軽症の急性下痢症については、抗菌薬投与を行わないことが推奨されている。
一方、高齢者は上記の感染症であっても重症化する恐れがあることに注意が必要である。（抗微生物薬）

• 細菌感染症が想定され抗菌薬を開始する場合は、原則的にはその細菌感染症の想定されるまたは判明している起因菌に感受性を有する抗菌薬を選択する必要がある。
• 不必要に広域なスペクトラムを有する抗菌薬の長期使用は、薬剤耐性菌の増加に繋がる恐れがあるため注意が必要である。

• 治療期間についても、原則的には感染症の種類毎の標準的な治療期間を遵守する。
  治療期間が短すぎる場合には治療失敗や再発の恐れが、また治療期間が不必要に長過ぎる場合は薬剤耐性菌の増加に繋がる恐れがあるため注意が必要である。
• 投与量に関しては、疾患や抗菌薬の種類毎に標準的な投与量を遵守するが、高齢者では腎機能や肝機能が低下している場合も多いため、それらの状況に応じて適切な用法・用量の調整を行う。
  ただし、急性疾患では、まず十分量を投与し有効性を担保することが、治療タイミングを逸しないためにも肝要であり、高齢者であるからといって少なすぎる投与量で使用した場合、有効性が期待できないだけでなく、薬剤耐性菌の増加に繋がる恐れもあるため注意が必要である。
• 投与量を調整する場合、一回投与量を減ずるか、または投与間隔を延長するかの判断は、薬理作用等の薬剤特性を考慮して行う。
  例えば、フルオロキノロン系抗菌薬（ガレノキサシン［ジェニナック］、シタフロキサシン［グレースビット］、レボフロキサシン［クラビット］、トスフロキサシン［オゼックス］など）等の濃度依存性抗菌薬の場合は、一回投与量は減ずること無く、投与間隔を延長するほうがよいと考えられる。
• バンコマイシン塩酸塩やアミノグリコシド系抗菌薬（カナマイシン）、フルオロキノロン系抗菌薬、セフェピム［マキシピーム］、アシクロビル［ゾビラックス］などの薬剤については、腎機能の低下した高齢者では薬物有害事象のリスクが高いため特に注意が必要である。

• マクロライド系抗菌薬（クラリスロマイシン［クラリス、クラリシッド］、エリスロマイシン［エリスロシン］）やアゾール系抗真菌薬（イトラコナゾール［イトリゾール］、ミコナゾール［フロリード］、ボリコナゾール［ブイフェンド］、フルコナゾール［ジフルカン］）はCYPの阻害作用が強く、この経路で代謝される他の薬剤の血中濃度が上昇し薬物有害事象が問題となる恐れがある。
• カルバペネム系抗菌薬は、バルプロ酸ナトリウム［デパケン］と併用した場合、バルプロ酸の血中濃度が低下するため併用禁忌である。
• フルオロキノロン系抗菌薬はNSAIDsとの併用で痙攣誘発の恐れがあるため注意が必要である。
• テトラサイクリン系抗菌薬（ミノサイクリン［ミノマイシン］、ドキシサイクリン［ビブラマイシン］、アクロマイシン）、フルオロキノロン系抗菌薬は、アルミニウムまたはマグネシウム含有薬剤、鉄剤との同時服用で、キレートを形成し吸収が低下するため、併用を避けるか、服薬間隔を空ける必要がある。
• ワルファリンは抗菌薬との併用時に抗菌薬の腸内細菌抑制作用によりビタミンK産生が抑制され、抗凝固作用が増強する恐れがあるため、血液凝固能を注意深くモニタリングし必要に応じ用量を調整する必要がある。
• 抗HIV薬、抗HCV薬は、薬物相互作用が問題となる組み合わせが多岐にわたり、かつ血中濃度の変動も大きいものが多いため、問題がないかどうか個別に注意深く確認する必要がある。

別表3．代表的腎排泄型薬剤（抗微生物薬）

• フルオロキノロン系抗菌薬（レボフロキサシン他）
• バンコマイシン塩酸塩
• アミノグリコシド系抗菌薬（ゲンタマイシン硫酸塩）他
• バラシクロビル塩酸塩
• アシクロビル
• オセルタミビルリン酸塩 他

医薬品各種（テトラサイクリン系抗生物質）

ミノマイシン（一般名：ミノサイクリン）

テトラサイクリン系薬：
「グラム陽性（多剤耐性ブドウ球菌含む）・陰性菌、クラミジア属、リケッチア属、炭疽菌に強い抗菌力。胆汁、皮膚組織等への移行が良好」。（今日の治療薬2020,p.74）

抗菌スペクトル：
ブドウ球菌属、レンサ球菌属、肺炎球菌、腸球菌属、炭疽菌、大腸菌、シトロバクター属、クレブシエラ属、エンテロバクター属、リケッチア属（オリエンチア・ツツガムシ）、クラミジア属、肺炎マイコプラズマ（マイコプラズマ・ニューモニエ）

ビブラマイシン（一般名：ドキシサイクリン）

テトラサイクリン系薬：
「グラム陽性・陰性菌、クラミジア属、クラミジア属、Q熱リケッチア、炭疽菌に強い抗菌力。耐性は少ない」。（今日の治療薬2020,p.74）

アクロマイシン（一般名：テトラサイクリン）

テトラサイクリン系薬：
「リケッチア、クラミジアに有効」。（今日の治療薬2020,p.73）

ペニシリン系抗生物質（概要）

βラクタム系抗生物質：
作用機序（細胞壁合成阻害作用を有する）。
（βラクタム系、グリコペプチド系、ホスホマイシン系が同様の作用を有する）
細胞壁のない「マイコプラズマ属」には効果がない。

PK/PD理論（時間依存性、time above MIC）：
βラクタム系（ペニシリン系、セフェム系、カルバペネム系など）の抗菌薬は、時間依存性に抗菌力を発揮する。
できるだけ長い時間、一定濃度（最小発育阻止濃度：MIC）以上の薬物血中濃度を保つ方が効果的である。
1日量を複数回に分けて服用する。
参考）濃度依存性→ニューキノロン系、アミノグリコシド系など。

ワルファリンは抗菌薬との併用時に抗菌薬の腸内細菌抑制作用によりビタミンK産生が抑制され、抗凝固作用が増強する恐れがあるため、血液凝固能を注意深くモニタリングし必要に応じ用量を調整する必要がある。（抗菌薬全般）

医薬品各種（ペニシリン系抗生物質）

ペニシリンG（一般名：ベンジルペニシリン）

ペニシリン系薬：
「狭域性、グラム陽性菌用。ペニシリナーゼに不安定」。（今日の治療薬2022,p.34）

ビクシリン（一般名：アンピシリン）

広範囲ペニシリン系薬：
「グラム陽性菌に加え一部のグラム陰性菌（緑膿菌を除く）に有効。ペニシリナーゼに不安定」。（今日の治療薬2022,p.35）

ABPC（aminobenzyl-penicillin）とも称する。
ベンジルペニシリン（benzyl-penicillin）にアミノ基（-NH2）を導入することによって、抗菌スペクトラムを腸内細菌科（グラム陰性菌の一部）へ拡大している。

サワシリン（一般名：アモキシシリン）

広範囲ペニシリン系薬：
「ABPC類似薬。腸管吸収良好、ABPCの抗菌活性を改善」。（今日の治療薬2022,p.37）

AMPC（amoxicillin）とも称する。
抗菌スペクトラムは、ABPCとほぼ同等と考えられる。
アンピシリン（ABPC）にヒドロキシ基（-OH）を付加することで、腸管吸収率が高くなるように設計されている。

抗菌スペクトル：
ブドウ球菌属、レンサ球菌属、肺炎球菌、腸球菌属、淋菌、大腸菌、プロテウス・ミラビリス、インフルエンザ菌、ヘリコバクター・ピロリ、梅毒トレポネーマ
効果がない菌：百日咳菌、マイコプラズマ属、レジオネラ属など

• 中耳炎や副鼻腔炎（主な起炎菌は肺炎球菌やインフルエンザ菌）⇒βラクタム系
• 呼吸器感染症（百日咳、マイコプラズマ属が起炎菌の場合）⇒マクロライド系
  百日咳（菌）は、エリスロマイシンでは適応（菌）となっている。
  クラリスロマイシンでは適応となっていない。
• 肺炎（レジオネラやクレブシエラ属が起炎菌の場合）⇒ニューキノロン系
  （児島2017,p.188）あくまでも参考

「アモキシシリン服用後、発熱、発疹、水ぶくれの症状が出た」：

重大な副作用の中の「中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN ）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens‐Johnson症候群）、多形紅斑、急性汎発性発疹性膿疱症、紅皮症（剥脱性皮膚炎）」が考えられる。（どんぐり2019,p.28）

ヘリコバクター・ピロリ感染症、ヘリコバクター・ピロリ感染胃炎

下記3剤を同時に1日2回、7日間経口投与する。

• アモキシシリン水和物（抗菌薬）、1回750mg（力価）。
• クラリスロマイシン（抗菌薬）、1回200mg（力価）、ただし、1回400mgまで増量可。
• プロトンポンプインヒビター（PPI、酸分泌抑制薬）、PPIも1日2回投与。

2次除菌（1次除菌治療が不成功の場合）：

クラリスロマイシンに替えて、メトロニダゾール1回250mgを投与する。
同じく、3剤を同時に1日2回、7日間経口投与する。

オーグメンチン（一般名：アモキシシリン／クラブラン酸）

βラクタマーゼ阻害薬配合剤：
「クラブラン酸のβラクタマーゼ阻害作用により、ペニシリン分解酵素産生菌にも有効」。（今日の治療薬2020,p.39）

オーグメンチンは、アモキシシリン（ペニシリン系抗生物質：サワシリンの有効成分）と、クラブラン酸（βラクタマーゼ阻害薬）を「２：１」で配合した抗菌薬である。
この配合比率のとき、最も抗菌力が強くなる。

クラブラン酸（βラクタマーゼ阻害薬）は、細菌が産生する酵素「βラクタマーゼ」を阻害する作用を有する。
アモキシシリンにクラブラン酸を加えることによって、アモキシシリンが細菌によって分解されることを防ぐことができる。
その結果、アモキシシリンだけでは十分に抗菌力を発揮することのできない耐性菌（βラクタマーゼ産生株）に対しても、効果を発揮することができるようになる。

サワシリンとオーグメンチンの併用はあり得るか

（児島2017,p.193）

オーグメンチンの通常用量は、成人の場合、アモキシシリン1,000mg相当量となっている。
しかしながら、市中肺炎などにおいて、それ以上の高用量アモキシシリン投与が推奨されている場合がある。

添付文書の但し書き（なお、年齢、症状により適宜増減する）に従って、オーグメンチンを増量することは可能と考えられるが、クラブラン酸の量が増えると、副作用のリスクが高まることになる。

そこで、アモキシシリンの高用量投与が必要となった場合、オーグメンチンに加えてアモキシシリンのみを追加投与することがある。

下記ガイドライン参照：
成人肺炎診療ガイドライン2017
JAID/JSC感染症治療ガイドライン2017

クラバモックス（一般名：アモキシシリン／クラブラン酸）

βラクタマーゼ阻害薬配合剤：
「アモキシシリンの割合が高く、抗菌活性の増強がみられる。高用量のアモキシシリン投与が可能。クラブラン酸によりペニシリン分解酵素の活性を阻害」。（今日の治療薬2020,p.40）

小児用製剤（ドライシロップ）である。
アモキシシリン（ペニシリン系抗生物質：サワシリンの有効成分）と、クラブラン酸（βラクタマーゼ阻害薬）を「14：１」で配合した抗菌薬である。

小児感染症の主な起炎菌である肺炎球菌やインフルエンザ菌などに対して、配合比14：1としても、オーグメンチン（配合比2：1）と抗菌力に差がないことが確かめられている。
結果的に、クラブラン酸の副作用を低く抑えることができている。

高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）

厚生労働省「高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）」2018年5月

別表1．高齢者で汎用される薬剤の基本的な留意点（抗微生物薬）

急性気道感染症のうち感冒や、成人の急性副鼻腔炎、A群β溶血性連鎖球菌が検出されていない急性咽頭炎、慢性呼吸器疾患等の基礎疾患や合併症のない成人の急性気管支炎（百日咳を除く）、および軽症の急性下痢症については、抗菌薬投与を行わないことが推奨されている。
一方、高齢者は上記の感染症であっても重症化する恐れがあることに注意が必要である。（抗微生物薬）

• 細菌感染症が想定され抗菌薬を開始する場合は、原則的にはその細菌感染症の想定されるまたは判明している起因菌に感受性を有する抗菌薬を選択する必要がある。
• 不必要に広域なスペクトラムを有する抗菌薬の長期使用は、薬剤耐性菌の増加に繋がる恐れがあるため注意が必要である。

• 治療期間についても、原則的には感染症の種類毎の標準的な治療期間を遵守する。
  治療期間が短すぎる場合には治療失敗や再発の恐れが、また治療期間が不必要に長過ぎる場合は薬剤耐性菌の増加に繋がる恐れがあるため注意が必要である。
• 投与量に関しては、疾患や抗菌薬の種類毎に標準的な投与量を遵守するが、高齢者では腎機能や肝機能が低下している場合も多いため、それらの状況に応じて適切な用法・用量の調整を行う。
  ただし、急性疾患では、まず十分量を投与し有効性を担保することが、治療タイミングを逸しないためにも肝要であり、高齢者であるからといって少なすぎる投与量で使用した場合、有効性が期待できないだけでなく、薬剤耐性菌の増加に繋がる恐れもあるため注意が必要である。
• 投与量を調整する場合、一回投与量を減ずるか、または投与間隔を延長するかの判断は、薬理作用等の薬剤特性を考慮して行う。
  例えば、フルオロキノロン系抗菌薬（ガレノキサシン［ジェニナック］、シタフロキサシン［グレースビット］、レボフロキサシン［クラビット］、トスフロキサシン［オゼックス］など）等の濃度依存性抗菌薬の場合は、一回投与量は減ずること無く、投与間隔を延長するほうがよいと考えられる。
• バンコマイシン塩酸塩やアミノグリコシド系抗菌薬（カナマイシン）、フルオロキノロン系抗菌薬、セフェピム［マキシピーム］、アシクロビル［ゾビラックス］などの薬剤については、腎機能の低下した高齢者では薬物有害事象のリスクが高いため特に注意が必要である。

• マクロライド系抗菌薬（クラリスロマイシン［クラリス、クラリシッド］、エリスロマイシン［エリスロシン］）やアゾール系抗真菌薬（イトラコナゾール［イトリゾール］、ミコナゾール［フロリード］、ボリコナゾール［ブイフェンド］、フルコナゾール［ジフルカン］）はCYPの阻害作用が強く、この経路で代謝される他の薬剤の血中濃度が上昇し薬物有害事象が問題となる恐れがある。
• カルバペネム系抗菌薬は、バルプロ酸ナトリウム［デパケン］と併用した場合、バルプロ酸の血中濃度が低下するため併用禁忌である。
• フルオロキノロン系抗菌薬はNSAIDsとの併用で痙攣誘発の恐れがあるため注意が必要である。
• テトラサイクリン系抗菌薬（ミノサイクリン［ミノマイシン］、ドキシサイクリン［ビブラマイシン］、アクロマイシン）、フルオロキノロン系抗菌薬は、アルミニウムまたはマグネシウム含有薬剤、鉄剤との同時服用で、キレートを形成し吸収が低下するため、併用を避けるか、服薬間隔を空ける必要がある。
• ワルファリンは抗菌薬との併用時に抗菌薬の腸内細菌抑制作用によりビタミンK産生が抑制され、抗凝固作用が増強する恐れがあるため、血液凝固能を注意深くモニタリングし必要に応じ用量を調整する必要がある。
• 抗HIV薬、抗HCV薬は、薬物相互作用が問題となる組み合わせが多岐にわたり、かつ血中濃度の変動も大きいものが多いため、問題がないかどうか個別に注意深く確認する必要がある。

別表3．代表的腎排泄型薬剤（抗微生物薬）

• フルオロキノロン系抗菌薬（レボフロキサシン他）
• バンコマイシン塩酸塩
• アミノグリコシド系抗菌薬（ゲンタマイシン硫酸塩）他
• バラシクロビル塩酸塩
• アシクロビル
• オセルタミビルリン酸塩 他

胃酸分泌抑制薬（PPI）概略

「上部消化管疾患では、高齢者の増加、H.pylori感染者の減少などにより、疾患分布が大きく変化している。2000年に消化性潰瘍に対するH.pylori除菌療法が承認されて以降、現在では、消化性潰瘍はピークの1/4以下に減少している。一方胃食道逆流症（GERD）や機能性ディスペプシア（FD）が増加している。抗血栓薬内服による消化管出血も増加傾向である」。（今日の治療薬2022,p.766)

「毎年100～150万人が除菌治療を受けている」。（今日の治療薬2020,p.756)

• H2ブロッカーは、胃粘膜にある胃壁細胞の「ヒスタミンH2受容体」に拮抗することで酸の分泌を抑える。
• プロトンポンプ阻害薬（PPI）は、酸分泌の最終段階である「プロトンポンプ（H＋／K＋ ATPase）」を阻害することで酸の分泌を抑える。

PPIは、消化性潰瘍、逆流性食道炎、Zollinger-Ellison症候群に効果があり、第一選択薬とされる。
ただしPPIでは、保険適応上の投与日数に上限があるため、長期間の治療ではH2ブロッカーを使用することになる。

つまり、使い分けとしては、PPI（初期）→ H2ブロッカー（長期維持療法）となる。
また、1日投与回数は、PPI（1日1回）、H2ブロッカー（多くの場合、1日2回）となる。

注）機能性ディスペプシア（FD：functional dyspepsia）
症状の原因となる明らかな異常（器質的、全身性、代謝性疾患）がないにもかかわらず、慢性的にみぞおちの痛み（心窩部痛）や胃もたれなどの腹部症状（ディスペプシア症状）を呈する疾患
「機能性ディスペプシア（FD）ガイドQ&A」（日本消化器病学会ガイドライン）2００

PPIは安全性が高い薬剤であるが、長期投与により大腿骨頚部骨折などの骨折リスクの上昇やクロストリジウム・ディフィシル感染症のリスクが高まることが報告されている。

胃食道逆流症／逆流性食道炎（GERD）とは

日本消化器病学会ガイドライン（診療ガイドライン／患者とご家族のためのガイドライン）
https://www.jsge.or.jp/guideline/

胃食道逆流症（GERD：ガード）

胃食道逆流症（GERD：ガード）は、主に胃酸が食道に逆流することによって、胸やけや呑酸（どんさん）などの不快な自覚症状を感じたり、食道の粘膜がただれたりする病気である。
（GERD：Gastro Esophageal Reflux Disease）

胃食道逆流症（GERD）には、次の3つのタイプがある。
この内、食道炎（食道粘膜のただれ）がある場合、自覚症状の有無にかかわらず「逆流性食道炎」という。

• 自覚症状のみで食道炎はない（非びらん性胃食道逆流症：NERD）
• 食道炎があり自覚症状もある（症状のある「逆流性食道炎：GERD」）
• 食道炎はあるが自覚症状はない（症状のない「逆流性食道炎：GERD」）

胸やけ：みぞおちの上の焼けるようなジリジリする感じ、しみる感じなど
呑酸：酸っぱい液体が上がってくる感じ
そのほか、胸が詰まるような痛み、喉（のど）の違和感や慢性的な咳の持続 GERDの患者は、欧米と比較して日本では少ないとされていたが、近年患者数が増加している。以下のような理由が考えられている。（成人の10～15％）

• 病気の認知度が高まった
• 食生活の欧米化
• ピロリ菌感染症率が減少して、元気な胃（胃酸が活発に出る胃）を持つ人が多くなった

プロトンポンプ阻害薬（PPI）の世代分類と用法・用量

PPIは、いずれもCYP2C19の基質である。
そして、CYP2C19には遺伝子多型が存在するため、PPIの薬効に患者個々でバラツキの出る可能性がある。
この中で、ボノプラザンではCYP2C19の影響はあまり大きくないとされている。

• homo-EM（homo-extensive metabolizer）、CYP2C19活性が高く代謝が速い（日本人の約35％）
  PPIの効き目が弱くなる。
• hetero-EM、中間（日本人の約45％）
• poor metabolizer（PM）、CYP2C19活性が低く代謝が遅い（日本人の約20％）
  PPIの効き目が強くなる。

第一世代： オメプラゾール、ランソプラゾール

CYP2C19の基質薬として「影響を強く受けやすい」薬物であり、遺伝子多型の影響を受けやすい。
特に、オメプラゾールでその傾向が強い。
homo-EMの人では、通常量のオメプラゾールでは治療効果が十分に得られない可能性があり、逆にPMの人では、投与量が多すぎる場合がある。

「逆流性食道炎」には、通常用量で1日1回投与（8週間まで）。
「非びらん性胃食道逆流症」には、通常用量で1日1回投与（4週間まで）、ただし実際の投与量は、「逆流性食道炎」の場合の半量がめどになっていると考えてよい。

第二世代： ラベプラゾール、エソメプラゾール

CYP2C19の基質薬として「影響を中程度に受けやすい」薬物である。
遺伝子多型による影響は受けにくい。

「PPIはCYP2C19で代謝されるが、代謝における同酵素の寄与率は薬剤により異なる」。（上記指針（総論編））

代謝に関与する酵素（CYP等）の分子種、寄与率

①相互作用
非酵素的還元反応によるチオエーテル体の生成が主代謝経路であり、脱メチル化に関与するCYP2C19及びスルホン化に関与するCYP3A4の寄与は小さい。
したがって、類薬（オメプラゾール）でCYP2C19への代謝競合により相互作用が認められているジアゼパム、ワルファリン（R-ワルファリン）、フェニトインに対して本剤はこれらの薬剤の血中濃度に影響を与えないことが報告されている。
さらに、CYP1A2の誘導により相互作用が認められているテオフィリンに対しても本剤は血中濃度に影響を与えないことが報告されている」。（パリエット錠・インタビューフォーム）

「逆流性食道炎」、「非びらん性胃食道逆流症」に対する用法・用量の考え方は、第一世代と同じである。

PPI抵抗性GERD（変薬などを考える）

第一世代から第二世代へ変薬する

第一世代のPPIで症状の改善が見られない場合、患者はhomo-EM（CYP2C19活性が高い）である可能性が高い。
その場合、CYP2C19の遺伝子多型の影響が少ない第二世代PPIに変薬する。

1日1回から1日2回投与に変更する

同じ1日量でも、投与回数を増やす方が酸分泌抑制効果は高くなる。
これは、新たにできたプロトンポンプを阻害するためと考えられている。
例えば、ピロリ除菌の場合には、いずれも1日2回投与となっている。

食後投与から、1日1回食前30～60前に服用（夕食前）に変更する

PPIのTmaxは、空腹時で2時間程度である。
したがって、経口摂取したPPIがターゲットであるプロトンポンプに効率よく作用するためには、<食前>30～60分という用法は理にかなっていると言える。

以下のとおりである。

PPIのターゲットであるプロトンポンプは、胃体部の胃底腺にある壁細胞に存在している。
プロトンポンプは、食物摂取などの分泌刺激を受け取ると、H+を分泌細管に輸送し胃酸を生成する。
これに対して、経口投与されたPPIは、腸粘膜から吸収され門脈を通過して肝臓に運ばれる。
さらに血流に乗って胃の壁細胞に達する。
そこで高濃度のH+（食事による胃酸分泌）に接すると、PPIは活性化されてプロトンポンプの働きを抑制し、胃酸分泌抑制効果を発揮する。

欧米においては、PPIは食前投与が一般的となっている。
プロトンポンプの働きが最も強くなり、PPIの活性化が最も促進される時期を狙った投与法ということができる。

日本の添付文書では、「1日1回経口投与する」としか書かれていない。
食前・食後あるいは朝・昼・夕食の決まりは無い。
日本では、生活習慣病薬の多くが1日1回朝食後投与となっており、アドヒアランス向上の観点から、それに合わせた処方が多くなっているものと思われる。

PPI（ボノプラザンを除く）は酸に弱いため、全て腸溶錠となっている。
また、H+によって活性化するプロドラッグでもある。
（実践薬学2017,p.263「胃酸分泌機序のイメージ」など）

新規PPI（ボノプラザン）とピロリ除菌

ボノプラザン（P-CAB：カリウムイオン競合型アシッドブロッカー）は、既存のPPIの弱点を克服するために開発された新しいタイプの薬物である。

「強力な酸分泌抑制効果を示す新機序PPIボノプラザンは、GERDや消化性潰瘍などの酸関連疾患の治療期間の短縮とH.pylori除菌率の向上が示されている」。（今日の治療薬2020,p.756）

• 立ち上がりが速い
• 酸分泌抑制効果が強く、しかも持続性がある
• 代謝酵素による個人差が少ない

ボノプラザンは、代謝酵素〈CYP2C19〉の影響をあまり受けないとされている。
つまり、遺伝的体質による個人差を小さく抑えることができる薬物である。
さらに、酸分泌抑制効果の発現が速く、しかも強い効果が持続することから、ピロリ菌の一次除菌成功率を確実に高めることができる。

既存のPPIの弱点

• 最大効果を発揮するまで時間がかかる（数日）
• 夜間の酸分泌を十分に抑制できない
• 腸溶製剤である（酸に不安定）
• CYP2C19で代謝される（遺伝子多型が多い）

ボノプラザンを用いた3剤併用によるピロリ一次除菌率は高い

（実践薬学2017,pp.268-272）

ピロリ除菌（3剤併用療法）の除菌率を高めるためには、胃内pHを高く（中性側に）保つ必要がある。

その理由は以下のとおりである。

• 抗菌薬（アモキシシリンやクラリスロマイシン）は、ピロリ菌の増殖期に作用する。
  ピロリ菌はpH≦5.0ではほとんど増殖せず、pH＞5.0で増殖をする。
• 抗菌薬（アモキシシリンやクラリスロマイシン）の抗菌力は、pH5.5の酸性条件下では弱く、pH7.2の中性条件下で上昇する。

PPIは、強酸性の胃内をできる限り中性側に傾けるために併用される。
ボノプラザンは、従来のPPIよりも立ち上がりが速く、しかも強力かつ持続的な酸分泌抑制作用を有しており、優れた治療効果を発揮する。

その結果は以下のとおりである。

ボノプラザンを用いた3剤併用療法によるピロリ一次除菌率は、ランソプラゾールを用いた場合に比べて高い。
また、「最近、クラリスロマイシンに対する一次耐性率が30～40％と増えているが、ボノプラザン併用では90％の除菌率がある」。（今日の治療薬2020,p.760）

咳が長く続く場合には、原因を特定することが大切

（児島2017,p.181）

「咳は体力を奪い、また肋骨の骨折にもつながる」。
適切な薬物を適切に使い分けることが大切である。

とはいうものの、鎮咳薬が全ての咳に効くわけではない。
咳が長引く場合、それぞれの原因疾患別に根本的な治療が必要である。

〇喘息による咳：
鎮咳薬は逆効果となる。
ステロイド吸入薬や抗ロイコトリエン薬を使用する。

〇逆流性食道炎による咳：
胃酸を抑える薬（PPIやH2ブロッカー）が必要である。

〇副鼻腔炎（蓄膿症）による咳：
副鼻腔炎を根本的に治療するため、ステロイド点鼻薬や抗菌薬などを使用する。

〇就寝時横になると咳がひどくなるのは、心不全の兆候かもしれない。
心不全とは、何らかの原因で心臓のポンプ機能が低下して、全身に十分な血液を送り出すことができなくなった状態をいう。
心不全状態では、全身に水分がたまってしまうので、体重増加（1週間で2kg以上の増加）や、横になると咳が出たり息苦しくなったりする。

〇子どもの咳は、家族の喫煙が原因のこともある。

医薬品各種（プロトンポンプ阻害薬：PPI）

PPIは、肝消失型薬物である。

PPIには、ピロリ菌の活動を抑える静菌作用がある。
PPIを服用中にピロリ菌の検査をすると、〈偽陰性〉になることがある。
（ピロリ菌が存在するのに、陰性の結果が出る）
ピロリ菌検査の少なくとも2週間前から、PPIは中止する必要がある。
一般的には、一時的にH2ブロッカーや胃粘膜保護薬（テプレノンやレバミピド）に切り替える。

従来のPPIは、酸に不安定なため腸溶錠やカプセル（腸溶顆粒入り）になっている。
それを、例えば嚥下困難患者のため粉砕すると、その製剤学的特徴は失われてしまう。
参考までに、胃酸はpH2～3で、薬剤の胃内滞留時間はおよそ1～2時間とされている。
なお、ネキシウム懸濁用顆粒（2018/04/18）が発売されている。

オメプラール、オメプラゾン（一般名：オメプラゾール）

プロトンポンプ阻害薬（PPI）：
「強い酸分泌抑制作用。【錠】日中・夜間を問わず酸分泌を確実に抑制。腸溶製剤。除菌時は胃内のpHを高め併用抗菌薬の抗菌力を高める。【注射】強力な胃酸分泌抑制作用により上部消化管出血を抑制」。（今日の治療薬2020,p.765）

 最も遺伝子多型の影響を受けやすいPPIである（第1世代）。
ラセミ体（S + R）になっている⇒エソメプラゾール（S体）

1日1回20mg
（胃潰瘍、吻合部潰瘍、維持療法除く逆流性食道炎8週間まで、十二指腸潰瘍6週間まで）
1日1回10～20mg
（再発・再燃を繰り返す逆流性食道炎の維持療法）
そのほかの長期使用では、H2ブロッカーを選択する。
（保険適用上の問題）

錠（10mg、20mg）
注射（20mg）

オメプラゾールは、CYP2C19の基質薬である（影響を強く受けやすい）

• 「医療現場における薬物相互作用へのかかわり方ガイド」日本医療薬学会（2019年11月）p.45→「CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例（特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物）」
• ｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月） （実践薬学2017,pp.146-147）
• 臨床試験における血中濃度変化から推定されたCYP2C19のCRおよびIR値
  オメプラゾール：CR(CYP2C19)0.84、（PISCS2021,p.54）、CYP2C19基質薬

オメプラゾールは、CYP2C19阻害薬である（弱い）

• ｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月） （実践薬学2017,pp.146-147）
• 臨床試験における血中濃度変化から推定されたCYP2C19のCRおよびIR値
  オメプラゾール：IR(CYP2C19)0.43、（PISCS2021,p.54）、CYP2C19阻害薬

• 臨床試験における血中濃度変化から推定されたCYP2C9のCRおよびIR値
  オメプラゾール：IR(CYP2C9)0.28、（PISCS2021,p.53）、CYP2C9阻害作用

タケプロン（一般名：ランソプラゾール）

プロトンポンプ阻害薬（PPI）：
「腸溶性製剤。持続性。【注射】出血性消化性潰瘍に頻用」。（今日の治療薬2020,p.765）

遺伝子多型の影響を受けやすいPPIである（第1世代）。
コラーゲン性大腸炎（collagenous colitis：CC）の頻度が高いとされている。（実践薬学2017,pp.273-276）

1日1回30mg
（胃潰瘍、吻合部潰瘍、維持療法除く逆流性食道炎8週間まで、十二指腸潰瘍6週間まで）
1日1回15～30mg
（再発・再燃を繰り返す逆流性食道炎の維持療法）
そのほかの長期使用では、H2ブロッカーを選択する。
（保険適用上の問題）

OD錠（15mg、30mg）
カプセル（15mg、30mg）
静注用（30mg）

ランソプラゾールは、CYP2C19の基質薬である（影響を強く受けやすい）

• 「医療現場における薬物相互作用へのかかわり方ガイド」日本医療薬学会（2019年11月）p.45→「CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例（特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物）」
• ｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月） （実践薬学2017,pp.146-147）
• 臨床試験における血中濃度変化から推定されたCYP2C19のCRおよびIR値
  S-ランソプラゾール：CR(CYP2C19)0.87、（PISCS2021,p.54）、CYP2C19基質薬
  R-ランソプラゾール：CR(CYP2C19)0.74、（PISCS2021,p.54）、CYP2C19基質薬
  ランソプラゾール：CR(CYP2C19)0.73、（PISCS2021,p.54）、CYP2C19基質薬

パリエット（一般名：ラベプラゾール）

プロトンポンプ阻害薬（PPI）：
「胃酸分泌を速やかに抑制かつ酸分泌回復性に優れ薬物代謝酵素への影響少ない。リバウンドが少ない」。（今日の治療薬2020,p.766）

ラベプラゾールは、食前でも食後でも効果に差がない。
日本人向きのPPIと言えるかもしれない。p.266 （第2世代）

1日1回10mg（病状により1日1回20mg）
（胃潰瘍、吻合部潰瘍8週間まで、十二指腸潰瘍6週間まで）
1日1回10mg（病状により1日1回20mgまで）
（逆流性食道炎、通常8週間まで）
→ PPIで効果不十分；1回10mg（重度の粘膜障害では20mg）、1日2回
（逆流性食道炎、更に8週可）
1日1回10mg（5mg錠、10mg錠のみ）
（逆流性食道炎、再発・再燃を繰り返す場合の維持療法）
→ PPIで効果不十分；1回10mg、1日2回
（逆流性食道炎、再発・再燃を繰り返す場合の維持療法）
そのほかの長期使用では、H2ブロッカーを選択する。
（保険適用上の問題）

錠（5mg、10mg、20mg）

維持療法（逆流性食道炎）では、ラベプラゾール1回20mgの適応は無い

〈逆流性食道炎〉（ラベプラゾール添付文書）

• 治療　逆流性食道炎の治療においては、通常、成人にはラベプラゾールナトリウムとして1回10mgを1日1回経口投与するが、病状により1回20mgを1日1回経口投与することができる。なお、通常、8週間までの投与とする。また、プロトンポンプインヒビターによる治療で効果不十分な場合、1回10mg又は1回20mgを1日2回、さらに8週間経口投与することができる。ただし、1回20mg1日2回投与は重度の粘膜傷害を有する場合に限る。
• 維持療法　再発・再燃を繰り返す逆流性食道炎の維持療法においては、通常、成人にはラベプラゾールナトリウムとして1回10mgを1日1回経口投与する。また、プロトンポンプインヒビターによる治療で効果不十分な逆流性食道炎の維持療法においては、1回10mgを1日2回経口投与することができる。

PPI各剤の投与期間は、必要に応じて、通常用量で1日1回8週間まで認められている。
そうした中で、ラベプラゾールのみ、「1回10mg又は１回20mgを〈1日2回、さらに8週間経口〉投与することができる」。

なお、「再発・再燃を繰り返す逆流性食道炎の〈維持療法〉」では、1回10mgを1日1回経口投与する。
そして、「プロトンポンプインヒビターによる治療で効果不十分な逆流性食道炎の〈維持療法〉」では、1回10mgを1日2回経口投与することができる。

ただし、いずれの場合でも、1回20mgの適応は無い。
つまり、ラベプラゾールといえども、〈維持療法〉においては1回10mgが限度である。

ラベプラゾールは、CYP2C19の基質薬である（影響を中程度に受けやすい）

• ｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月） （実践薬学2017,pp.146-147）
• 臨床試験における血中濃度変化から推定されたCYP2C19のCRおよびIR値
  ラベプラゾール：CR(CYP2C19)0.72、（PISCS2021,p.54）、CYP2C19基質薬

ラベプラゾールは、肝消失型の薬物である

「本剤は主として肝臓で代謝される」。（パリエット添付文書）
「投与後24時間までに尿中にラベプラゾールナトリウムの未変化体は検出されず」。（同上）
「（代謝物は）阻害作用を示さなかった」。（パリエット・インタビューフォーム） ←（どんぐり2019,pp.91,241）

ネキシウム（一般名：エソメプラゾール）

プロトンポンプ阻害薬（PPI）：
「強力な酸分泌抑制効果で高い有効性を示す」。（今日の治療薬2020,p.767）

オメプラゾン（ラセミ体：S + R）の光学異性体（S体）である。
「R体」は、全体の98％近くが代謝酵素〈CYP2C19〉によって代謝される。
「S体」は、全体の6～7割が代謝酵素〈CYP2C19〉によって代謝される。
「S体」の代謝には、そのほかの代謝酵素も関与している。

したがって、代謝酵素〈CYP2C19〉の影響が少ない「S体」だけを分離・抽出したネキシウムは、オメプラゾールよりも、遺伝的体質による個人差を小さく抑えることができる。
このことは、ピロリ菌の一次除菌成功率を高めることにもつながる。（児島2017,pp.220-221）

ネキシウムでは、効果が増強され、薬物代謝酵素の影響が軽減されている。（実践薬学2017,p.24）
エソメプラゾールは、食後投与から食前投与に変更することによって、さらに効果がアップする。p.266

1日1回20mg
（胃潰瘍、吻合部潰瘍、維持療法除く逆流性食道炎8週間まで、十二指腸潰瘍6週間まで）
1日1回10～20mg
（再発・再燃を繰り返す逆流性食道炎の維持療法）
そのほかの長期使用では、H2ブロッカーを選択する。
（保険適用上の問題）

懸濁用顆粒分包（10mg、20mg）
カプセル（10mg、20mg）

エソメプラゾールは、CYP2C19の基質薬である（影響を中程度に受けやすい）

• ｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月） （実践薬学2017,pp.146-147）
• 臨床試験における血中濃度変化から推定されたCYP2C19のCRおよびIR値
  エソメプラゾール：CR(CYP2C19)データ無し、（PISCS2021,p.54）、CYP2C19基質薬

タケキャブ（一般名：ボノプラザン）

プロトンポンプ阻害薬（PPI）：
「新しい機序のPPIで酸分泌抑制効果の出現が速く、強い」。（今日の治療薬2020,p.767）

P-CAB（カリウムイオン競合型アシッドブロッカー）→ 日本発の新しい系統のPPIである。
酸に対して強いため、従来のPPIとは異なり、腸溶製剤とはなっていない。

ボノプラザンは、代謝酵素〈CYP2C19〉の影響をあまり受けないとされている。
つまり、遺伝的体質による個人差を小さく抑えることができる薬物である。
ボノプラザンは、従来のPPIよりも立ち上がりが速く、しかも強力かつ持続的な酸分泌抑制作用を有しており、優れた治療効果を発揮する。
ピロリ除菌での有用性は、既に実証されている。（既述）

今後、ピロリ除菌やPPI抵抗性GERDなどの症例を中心に使われていくものと思われる。
しかしながら、神経内分泌腫瘍（カルチノイド）やそのほかの副作用を含めて、モニタリングの継続が求められる。
また、新薬で薬価が高いため、既存PPIで治療効果が十分認められる場合は、あえて変薬するまでもない。

タケルダ配合（一般名：ランソプラゾール／アスピリン）

アスピリン・ランソプラゾール配合剤：（今日の治療薬2020,p.592）

本剤はランソプラゾールを含む外層とアスピリンを含む内核で構成される配合剤である。
本剤は低用量アスピリンを長期服用しなければならない患者の胃潰瘍・十二指腸潰瘍の再発抑制及び利便性と服薬遵守率の向上を目的に配合剤として開発された。
（粉砕すると、その製剤学的特徴は失われてしまう）

【効能・効果】
下記疾患又は術後における血栓・塞栓形成の抑制（胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の既往がある患者に限る）
・ 狭心症（慢性安定狭心症、不安定狭心症）、心筋梗塞、虚血性脳血管障害（一過性脳虚血発作（TIA）、脳梗塞）
・ 冠動脈バイパス術（CABG）あるいは経皮経管冠動脈形成術（PTCA）施行後

配合錠（アスピリン100mg＋ランソプラゾール15mg）

なお、オメプラゾール以外のPPIで、次の効能・効果がある。
「低用量アスピリン投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発抑制」。
ただし、適用となる剤形が限られる場合があるので注意すること。

高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）

厚生労働省「高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）」2018年5月

別表1．高齢者で汎用される薬剤の基本的な留意点（消化性潰瘍治療薬）

消化性潰瘍治療薬は特に逆流性食道炎（GERD）において長期使用される傾向にあるが、薬物有害事象も知られており、長期使用は避けたい薬剤である。（消化性潰瘍治療薬）

• プロトンポンプ阻害薬（PPI）（エソメプラゾール［ネキシウム］、 ランソプラゾール［タケプロン］、ラベプラゾール［パリエット］、オメプラゾール［オメプラール］）は、その有効性に関する報告が多く、 第一選択として使用される。
• H2受容体拮抗薬も有効な治療薬であるが、腎排泄型薬剤であることから腎機能低下により血中濃度が上昇し有害事象の生じる可能性が高くなる。
  また、高齢者ではせん妄や認知機能低下のリスクの上昇があり、可能な限り使用を控える。
• ボノプラザン［タケキャブ］はPPI同様に強力な胃酸分泌抑制作用があり、PPI使用時の注意に準じた経過観察を考慮する。

• PPIは安全性が高い薬剤であるが、長期投与により大腿骨頚部骨折などの骨折リスクの上昇やクロストリジウム・ディフィシル感染症のリスクが高まることが報告されている。
  さらに長期使用によるアルツハイマー型認知症のリスクの上昇についても報告がある。
• H2受容体拮抗薬（ファモチジン［ガスター］、ニザチジン［アシノン］、 ラニチジン［ザンタック］）は、腎排泄型であり、腎機能が低下している患者の使用の際に注意する。

• PPIはCYP2C19で代謝されるが、代謝における同酵素の寄与率は薬剤により異なる。
  難治性GERDや重症の食道炎、NSAIDs内服による消化管出血リスクの高い症例を除いては、8週間を超える投与は控え、継続する場合にも常にリスクを考慮する。
• H2受容体拮抗薬のうち、シメチジン［タガメット］は複数のCYP分子種を阻害することから、薬物相互作用に注意を要する。

別表4．CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例（CYP2C19）

（ 特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物）

CYP2C19

【基質】
ボリコナゾール（深在性抗真菌薬（トリアゾール系）、ブイフェンド）
オメプラゾール（プロトンポンプ阻害薬（PPI）、オメプラール、オメプラゾン）
ランソプラゾール （プロトンポンプ阻害薬（PPI）、タケプロン）

【阻害薬】
フルボキサミン（選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、ルボックス、デプロメール）
ボリコナゾール（深在性抗真菌薬（トリアゾール系）、ブイフェンド）
フルコナゾール（深在性抗真菌薬（トリアゾール系）、ジフルカン）

【誘導薬】
リファンピシン（抗結核薬、リファジン）

• 基質（相互作用を受ける薬物）は、そのCYP分子種で代謝される薬物である。
  基質の薬物は、同じ代謝酵素の欄の阻害薬（血中濃度を上昇させる薬物等）、誘導薬（血中濃度を低下させる薬物等）の薬物との併用により相互作用が起こり得る。
  一般に血中濃度を上昇させる阻害薬との組み合わせでは基質の効果が強まって薬物有害事象が出る可能性があり、血中濃度を低下させる誘導薬との組み合わせでは効き目が弱くなる可能性がある。
  なお、多くの場合、基質同士を併用してもお互いに影響はない。
• 上記薬剤は2倍以上あるいは1/2以下へのAUCもしくは血中濃度の変動による相互作用が基本的に報告されているものであり、特に高齢者での使用が想定され、重要であると考えられる薬剤をリストアップしている。
  抗HIV薬、抗HCV薬、抗がん薬など相互作用を起こしうる全ての薬剤を含めているものではない。
  組み合わせによっては5倍以上、場合によっては10倍以上に血中濃度が上昇するものもある。

• 本表はすべてを網羅したものではない。
  実際に相互作用に注意すべきかどうかは、医薬品添付文書の記載や相互作用の報告の有無なども確認して個別の組み合わせごとに判断すること。

過去記事

「上部消化管疾患では、高齢者の増加、H.pylori感染者の減少と除菌治療の普及（毎年100～150万人が除菌治療を受けている）などにより、疾患分布が大きく変化している。
すなわち、消化性潰瘍が減少し、胃食道逆流症（GERD）や機能性ディスペプシア（FD）が増加している」。（今日の治療薬2020,p.756)

副腎皮質ステロイド（概要）

ステロイド内服薬の作用時間

短時間型（生物学的半減期：8～12時間）
コートン（一般名：コルチゾン）
コートリル（一般名：ヒドロコルチゾン）

中間型（生物学的半減期：12～26時間）
プレドニン（一般名：プレドニゾロン）
メドロール（一般名：メチルプレドニゾロン）

長時間型（生物学的半減期：36～54時間）
リンデロン（一般名：ベタメタゾン）
デカドロン（一般名：デキサメタゾン）

ステロイド内服薬の抗炎症作用

コートン（一般名：コルチゾン）・・・・・・・・・0.8
コートリル（一般名：ヒドロコルチゾン）・・・・・1.0
プレドニン（一般名：プレドニゾロン）・・・・・・4.0
メドロール（一般名：メチルプレドニゾロン）・・・5.0
リンデロン（一般名：ベタメタゾン）・・・・・・25.0～30.0
デカドロン（一般名：デキサメタゾン）・・・・・25.0～30.0

ステロイド内服薬の電解質（鉱質コルチコイド）作用

コートン（一般名：コルチゾン）・・・・・・・・・0.8
コートリル（一般名：ヒドロコルチゾン）・・・・・1.0
プレドニン（一般名：プレドニゾロン）・・・・・・0.8
メドロール（一般名：メチルプレドニゾロン）・・＜0.01
リンデロン（一般名：ベタメタゾン）・・・・・・＜0.01
デカドロン（一般名：デキサメタゾン）・・・・・＜0.01

ステロイド内服薬の胎盤通過性

（児島2017,pp165-169）

胎盤には、ステロイドを分解・不活性化する「11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素（2型）」が多く存在している。
したがって、内服されたステロイドは、胎盤を通じて胎児へ移行しにくくなっている。
ただし、移行率（不活化率）はステロイドによって異なる。

例えば、以下のとおりである。
プレドニゾロンは、豪州ADEC基準（妊娠中の安全性評価）で、カテゴリー【A】である。
ベタメタゾンは、カテゴリー【B1】である。

以下、参考まで：
フェキソフェナジン（第2世代抗ヒスタミン薬）、カテゴリー【B2】
ロキソプロフェン（NSAIDs）、カテゴリー【C】⇒記載無しに変更

• ステロイドは胃を荒らすことがあるため食後に服用するのが一般的です。特にNSAIDsと併用した場合は消化性潰瘍のリスクが約15倍に高まることが報告されています（Ann Intern Med,114:735-740,1991[PMID 2012355]）。
• 「プレドニン換算」で1日5㎎以上を服用していると、骨粗鬆症のリスクになるとされています（日本骨代謝学会「ステロイド骨粗鬆症の管理と治療ガイドライン（2014）」）。

医薬品各種（副腎皮質ステロイド）

ステロイドは、決められた1日量を決められた時間に服用することが大切である

（児島2017,p.168）

自己判断で飲む量を変えたり、途中で止めてしまったりすると、症状が悪化したり、別の副作用（離脱症状など）を起こす恐れがある。
ステロイドの副作用の大半は、ドーピングなどで過量摂取した場合に起こる副作用である。
ステロイドを過剰に恐れることはない。

ステロイドの全身投与は、体内に存在する「コルチゾール」を補い追加する療法である。
コルチゾールは、朝たくさん分泌され、夕方～夜になると分泌が減るという増減リズム（日内変動）を繰り返している。
こうした自然なリズムが乱れると、夜に目がさえて眠れなくなったり、「コルチゾール」を分泌している副腎に悪影響を与えるなど副作用の原因となることが分かっている。

ステロイドは、朝1回あるいは朝多めの量を服用するなど、日内変動に沿った服用方法がとられる。
その時々で、決められた用法・用量を守ることが大切である。

プレドニン（一般名：プレドニゾロン）

副腎皮質ステロイド（主として全身投与用）：
「ヒドロコルチゾンの4倍の抗炎症・抗リウマチ作用。電解質作用が比較的弱い」。（今日の治療薬2020,p.275）

作用時間（生物学的半減期）は中間型であり、適度に効き目が持続する。
そのため、副作用軽減のための工夫をしやすい。
例えば、隔日（1日おき）投与や1日の投与量調節（朝・多め、夕・少なめ）などである。

• 基質薬の経口クリアランスに対するCYP3A4の寄与率CRは、極めて軽度である。
  CR(CYP3A4)0.18VW、（PISCS2021,p.46）

豪州ADEC基準（妊娠中の安全性評価）で、カテゴリー【A】（最も安全）である。
胎盤で90％近くが不活性化されるため、1日20mg以下であれば胎児にまで影響することはない。

リンデロン（一般名：ベタメタゾン）

副腎皮質ステロイド（主として全身投与用）：
「デキサメタゾンと概ね同様の特徴」。（今日の治療薬2020,p.278）

抗炎症作用は、プレドニンの7～8倍強力である。
作用時間（生物学的半減期）は長時間型であり、強い効き目が長続きする。
電解質作用（鉱質コルチコイド）作用がないので、血圧上昇などの副作用が出にくい。
大量投与に適している。

豪州ADEC基準（妊娠中の安全性評価）で、カテゴリー【B1】である。
胎盤での不活性化率は約33％であり、プレドニゾロンよりも低くなっている。
妊娠中にステロイドが必要になった場合には、プレドニゾロンを使う。

デカドロン（一般名：デキサメタゾン）

副腎皮質ステロイド（主として全身投与用）：
「ヒドロコルチゾンの25倍強力。半減期が長く、受容体親和性が強い。電解質作用は弱い。胎盤通過性はプレドニゾロンよりも高い」。（今日の治療薬2020,p.277）

• 基質薬の経口クリアランスに対するCYP3A4の寄与率CRは、やや高度である。
  CR(CYP3A4)0.77SS、（PISCS2021,p.46）

ミクスonline：
「厚労省　ステロイド薬・デキサメタゾンを新型コロナ診療の手引きに追記」
公開日時　2020/07/22 04:51

「同剤について英国で実施されたランダム化試験「RECOVERY」の結果」を受けて、既に「米NIHは６月25日に治療ガイドラインを改訂し、人工呼吸や酸素投与を必要とする新型コロナ患者への同剤の使用を推奨している。なお、同剤以外のステロイド薬についての評価は確立していないとしている」。

メドロール（一般名：メチルプレドニゾロン）

副腎皮質ステロイド（主として全身投与用）：
「ヒドロコルチゾンの5倍の抗炎症作用。電解質作用が弱い」。（今日の治療薬2020,p.278）

• 基質薬の経口クリアランスに対するCYP3A4の寄与率CRは、やや高度である。
  CR(CYP3A4)0.76SS、（PISCS2021,p.46）

高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）

厚生労働省「高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）」2018年5月

別表1．高齢者で汎用される薬剤の基本的な留意点（副腎皮質ステロイド）

特に副腎皮質ステロイドの項はないものの、NSAIDsとの併用に関する注意がなされている。

• 抗血小板薬や抗凝固薬、糖質ステロイドの併用患者ではNSAIDs潰瘍のリスクが上昇するため、これらの薬剤を使用する場合は、なるべくNSAIDsの変更・早期中止を検討する。（消炎鎮痛薬の項より引用）

別表2．その他の特に慎重な投与を要する薬物のリスト（経口ステロイド薬）

• プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン［メドロール］、ベタメタゾン［リンデロン］など
• 呼吸筋の筋力低下および呼吸不全の助長、消化性潰瘍の発生
• 慢性安定期のCOPD患者には使用すべきでない。
  増悪時、Ⅲ期以上の症例や入院管理が必要な患者では、プレドニゾロン40mg/日を5日間投与が勧められる。

（高齢者の安全な薬物療法ガイドライン 2005（日本老年医学会）、高齢者の安全な薬物療法ガイドライン 2015（日本老年医学会）より改変引用）

ポビドンヨードうがい液の有効性：吉村洋文・大阪府知事の記者会見（2020/08/04）

【参考資料】

• 大阪府／大阪府立病院機構大阪はびきの医療センターによる新型コロナウイルス感染症患者への研究協力について（2020年8月5日）
  http://www.pref.osaka.lg.jp/kenisomu/povidon/index.html
• うがい薬がコロナに効果か研究｜NHK 関西のニュース（08月04日　16時54分）
  https://www3.nhk.or.jp/kansai-news/20200804/2000033223.html
• 吉村洋文大阪府知事の発言でイソジン買い占め危機…コロナにはポビドンヨード含むうがい薬使用を呼び掛け｜Yahoo!ニュース（8/5(水) 8:00配信）
  https://news.yahoo.co.jp/articles/686b06312bf3b00b3e4b10a7a88388c1045c7c98
• 販売会社も困惑…吉村府知事“うがい薬発言”が生んだ大混乱｜日刊ゲンダイDIGITAL
  公開日：2020/08/05 14:50　更新日：2020/08/05 18:31
  https://www.nikkan-gendai.com/articles/view/news/276910/3
• 大阪知事うがい薬発言で混乱｜中国新聞記事
  2020/08/10付け
• 「ヨードうがい推奨会見」、患者にどう伝える？｜日経メディカル Online
  https://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/mem/pub/report/t344/202008/566621.html
  2020/08/05

ポビドンヨード含嗽によるウイルス陽性率の変化

吉村洋文・大阪府知事は、「ポビドンヨードうがい液は新型コロナウイルス感染の拡大予防に役立つ」とする記者会見を2020年8月4日（月）に行った。
その時に示された資料の一つが以下のグラフである。（大阪はびきの医療センター作成資料）

データの内容は以下のとおりである。

• 府の宿泊療養施設の療養患者（４１名）を対象として実施（大阪府・市が研究に協力）
• １日４回 ポビドンヨードによるうがいを実施（起床時・昼食前・夕食前・就寝前）
• 入所中、毎日、唾液検体を採取しPCR検査を実施
• その結果、「ポビドンヨード含嗽で宿泊療養者の唾液ウイルス陽性頻度は低下する」とされた。

「ポビドンヨード含嗽によるウイルス陽性率の変化」について、上記「NHK NEWS WEB」では、次のようにまとめている。

「ことし６月から先月にかけて宿泊施設で療養していた軽症や無症状の患者、４０人余りを対象に、殺菌効果のあるポビドンヨードが含まれたうがい薬で、１日に４回、うがいをしてもらったところ、そのほかの患者よりも唾液の中のウイルスが減ったということです。
具体的には、うがいをした患者は４日目に唾液のＰＣＲ検査の陽性率が９％ほどになったのに対し、うがいをしなかった患者は陽性率が４０％だったということです」。

つまり、ポビドンヨードでうがいをした群の方が、うがいをしなかった群よりもPCR検査におけるウイルス陽性率が大きく下がったとしている。

なお、毎日の唾液検体の採取は、起床時のうがいをする前に行っている。

このグラフ自体、発表資料として欠陥だらけである

このグラフによって、果たして「ポビドンヨードうがい液の有用性」は証明されたと言えるのであろうか。

私は、このグラフ自体、医療統計の発表資料として体をなしていないと考えている。
その理由は、以下のとおりである。

「対照群」の患者背景があいまいである

このグラフから、ポビドンヨードうがい液を使用した患者（グラフの赤棒）が、合計41名であったと読み取れる。

ところが、対照群として「うがいを全くしなかった」患者（グラフの青棒）を設定しているが、その患者数はどこを探しても確認できない。
上記大阪府Webの添付資料を見直した結果、やっと「既存非含嗽例データを大阪府市から提供頂き、比較検討」したという文章を発見した。

つまり、ここで「対照群」とは、大阪府市が<別途保管>していたデータの中から、“うがいを全くしなかった患者”分について抜き出したものであることが分かった。
要するに、「対照群」の患者は、「今回観察対象とした宿泊療養施設の療養患者」には含まれていないのである。

統計学的な有意差は得られたのか

結論として、このグラフにおける「治療群」と「対照群」は、「今回観察対象とした宿泊療養施設の療養患者」を二群に分けて比較試験を行ったものではないことが分かる。

そして、対照群の人数（あるいは年齢）やデータ採取の時期など、患者背景は不明のままである。
それにもかかわらず、「治療群」と「対照群」の間に統計処理に耐えうるだけの同等性があるかどうか、何ら明らかにされていない。

そもそも、今回実際に統計学的処理は行ったのであろうか。
そして、「統計学的有意差あり」という結果が出たのであろうか。
（両者の実数に大きな差があるというだけで優劣は決められない）

マスコミ発表資料の中で、「対照群」についてきちんと書けていない記事が目立つ

上記「NHK NEWS WEB」の記事でも、「対照群」についてはあいまいなままである。
恐らく、統計処理上の問題点について気付くこともなく記事にしたのであろう。

今回の件に関して、医学・薬学関連の大手Webサイトでもデータの解釈を間違えた例がある。

その記事では、「対照群」について次のような書き換えが行われている。
つまり発表当初、「ポビドンヨードが含まれないうがい液でうがいをした群」と表現していた。
もちろん、現在では「大阪府で宿泊療養を行った研究対象者以外のCOVID-19患者の群」に訂正されている。

吉村知事は、予備的な研究を政治利用した

新型コロナウイルスの感染拡大防止にポビドンヨードを含むうがい薬が有効

吉村知事は、記者会見冒頭で「うそみたいなほんとの話をするが、うがい薬でうがいをすると新型コロナウイルスの陽性者が減っていくのではないかという研究結果が出た」と述べた。
つまり、「新型コロナウイルスの感染拡大防止にポビドンヨードを含むうがい薬が有効」だとして、大阪府立病院機構大阪はびきの医療センター作成の資料を自ら紹介した。
（上記、大阪府Web、NHK NEWS WEBより）

そして、会見では以下のようなメッセージを発信した。

府民のみなさんへのお願い
～ ポビドンヨードうがい薬を使ったうがいの励行 ～

次に該当するみなさんは、ポビドンヨードうがい薬によるうがいを励行してください（当面、8月20日までを強化期間として取り組む）。

① 発熱など風邪に似た症状のある方及びその同居家族
② 接待を伴う飲食店の従業員の方
③ 医療従事者や介護従事者の方

なおこの会見後、府の担当者は「エビデンス（根拠）はない」と明言している。（上記、Yahoo!ニュースより）
そうした中で、知事の権限において、大阪府民に対してこのようなお願いができるものかどうか、私にはよく分からない。

吉村知事のメッセージにはFACTが無い

吉村知事の会見の内容は、ただ単に「ポビドンヨードうがい薬を使ったうがいの励行」によって、感染者の唾液中のウイルス量が減ることを示唆しているに過ぎない。

つまり、「感染拡大を防ぐ効果がある」ことを直接示したデータではない。
ましてや、重症化を防ぐ効果があるかどうかは全く不明である。

「吉村知事は５日、自身のツイッターを更新し、「誤解なきよう申し上げると、うがい薬でコロナ予防効果が認められるものではありません。重症化を防ぐ効果の検証はこれからです」とツイート。続けて、「ポピドンヨードのうがいが、口中のコロナを減少させ、陰性化促進が期待できれば、感染拡大防止の新たな選択肢が生まれる」とつづった」。（上記、日刊ゲンダイより）

このツイートを読む限り、前日（8月4日）の会見内容を潔く訂正した上で、あくまでも初期の目標に向かって突き進むという強いリーダーシップを示したかのようにも思える。

ただし残念ながら、私の見方は違う。
私は、下記の日本サイエンスコミュニケーション協会会長・渡辺政隆東北大学特任教授の指摘に全面的に賛成である。

予備的な研究を政治利用した

渡辺政隆東北大学特任教授の話：「効果を証明できていない予備的な研究を政治利用したように見える。政治家は自身の影響力を認識して発言してもらいたい」。（上記、中国新聞記事より）

大阪府では、新型コロナウイルス感染症対策において、吉村洋文知事を中心として行政・専門家などが一体となって真剣に取り組んでいると私は思っていた。
ところが今回の件で、それは間違いであることが分かった。
エビデンス（根拠）とは何かを理解できない政治家による行政判断・実行は危険である。

新型コロナウイルス感染症対策をめぐっては、国・地方自治体の責任者あるいは感染症専門家や種々のコメンテーターなどが、入り乱れて連日テレビ画面に登場している。

これらの方々には、それぞれの責任において、FACTに基づく意見を述べてもらいたいと願っている。
それにしても、一般市民も大変である。
新型コロナウイルスを「正しく恐れて」正しく対処するために、一人ひとりの高い情報リテラシーが求められている。

大阪はびきの医療センターにおける新型コロナウイルスへの取組み

吉村洋文・大阪府知事の記者会見に関する資料

吉村洋文・大阪府知事の記者会見に関する資料は、上記URLで確認することができる。
なお、同会見で補足説明をしたのは、大阪はびきの医療センターの松山晃文・次世代創薬創生センター長である。

大阪府立病院機構大阪はびきの医療センターによる新型コロナウイルス感染症患者に関する研究について、これまでも大阪府・大阪市において研究協力を行ってきておりましたが、このたび、研究結果が取りまとめられるとともに、引き続き協力を行っていくこととなりました。
　大阪はびきの医療センターによる研究概要及び府・市による研究協力の内容について、大阪府知事・大阪市長・大阪府立病院機構大阪はびきの医療センターによる共同記者会見を以下のとおり開催いたしましたので、お知らせします。

（１）日時：令和２年８月４日（火曜日）14時00分から
（２）場所：大阪府庁 大阪府公館 大サロン（大阪市中央区大手前二丁目１－46）
（３）出席者：　　　
　　　　大阪府　知事　吉村　洋文
　　　　大阪市　市長　松井　一郎
　　　　地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪はびきの医療センター　院長　山口　誓司
　　　　同　　次世代創薬創生センター長　松山　晃文
（４）会見資料
　　　・説明資料 [その他のファイル／375KB][PDFファイル／222KB]
　　　・（参考）はびきの医療センター発表資料[Wordファイル／107KB][PDFファイル／187KB]）

出典）大阪府／大阪府立病院機構大阪はびきの医療センターによる新型コロナウイルス感染症患者への研究協力について
http://www.pref.osaka.lg.jp/kenisomu/povidon/index.html

現存する治療薬による治療体系を構築する

大阪はびきの医療センターでは、「現存する治療薬による治療体系の構築」のために、「新型コロナウイルス感染患者」の「重症度判断、重症化リスクの見極め」を行ったうえで、次のように既存薬物で治療を行うとしている。（もちろん、一般的な治療がベースにあることは言うまでもない）

つまり次のように、医療用医薬品として既に何らかの適応が取れている薬物を、新型コロナウイルスの治療に試してみようということである。

• 軽　症；オルベスコ、イベルメクチン
• 中等症；オルベスコ、プラケニル
• 重　症；アビガン、カレトラ、（＋アクテムラ）
• 重　篤；抗ウイルス作用薬＋アクテムラ

オルベスコ（一般名：シクレソニド）、吸入ステロイド
ストロメクトール（一般名：イベルメクチン）、抗線虫薬
プラケニル（一般名：ヒドロキシクロロキン硫酸塩）、免疫調整薬
アビガン（一般名：ファビピラビル）、抗インフルエンザウイルス薬（ポリメラーゼ阻害薬）
カレトラ（一般名：ロピナビル・リトナビル配合）、抗HIV薬[HIVプロテアーゼ阻害薬（PI）]
アクテムラ（一般名：トシリズマブ）、生物学的製剤（IL-6阻害薬）

宿泊療養におけるポビドンヨード含嗽の重症化抑制にかかる観察研究

診療現場における治療薬の有効性、安全性の評価
１. 大阪発のIL-6阻害薬アクテムラによる新型コロナウイルス感染症の重症化抑制
　　⇒　現在まで13例の症例研究で良好な結果を得ている。
２．イベルメクチンの抗新型コロナウイルスの効果
３．既存薬剤による重症化抑制効果
　 　⇒「宿泊療養におけるポビドンヨード含嗽の重症化抑制にかかる観察研究」

ポビドンヨード（PVP-I）は優れた消毒薬である

ポビドンヨード（イソジン）含嗽液

医療用医薬品としては、イソジンガーグル液7％がある。
1mL中にポビドンヨード70mg（有効ヨウ素として7mg）を含んでいる。

処方箋医薬品ではないので、必ずしも「医師等の処方箋により使用すること」とはなっていない。

市販薬（第3類医薬品）の中には、「イソジンうがい薬」がある。
成分・分量は「イソジンガーグル液7％」と同じである。

吉村大阪府知事の会見を受けて、ポビドンヨードを含むうがい薬「イソジン」などが、広島市内でも一瞬にして売り切れとなった。
ネット上などでの高額転売も見受けられるという。

ポビドンヨードを含むうがい薬は、第3類医薬品（一部、医療用医薬品も有り）である。
厚生労働省は、ネット上などでの転売行為そのものが医薬品医療機器法（薬機法＝旧薬事法）に違反するとして注意を喚起している。
なお、ポビドンヨードを含まないうがい薬は、医薬部外品であり規制の対象とはならない。

ポビドンヨードは、1956年にアメリカで開発された消毒薬である

有効成分であるポビドンヨード（PVP-I）は、ポリビニルピロリドン（PVP、ポビドン）とヨウ素（ヨード）の複合体である。

ヨウ素（ヨード）は、主に昆布・わかめ・のりなどに含まれており、人体にとってなくてはならない必須ミネラルの一つである。

• 五大栄養素：
  タンパク質、炭水化物（糖質）、脂質、ビタミン、そしてミネラルのことである。
• 必須ミネラル：
  カルシウム、リン、カリウム、硫黄、塩素、ナトリウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、クロム、ヨウ素、セレン、モリブデン、コバルトの16種類が挙げられる

ポリビニルピロリドン（PVP、ポビドン）は、合成高分子化合物であるにもかかわらず水によく溶解する性質を持っている。
ヨウ素（ヨード）との複合体とすることで、ヨウ素（ヨード）単独投与の場合よりも毒性を下げている。
また、本来は無極性のため水に溶けにくいヨウ素（ヨード）を水に溶けやすくしている。

ポビドンヨードは、世界中で感染対策に使われている代表的な殺菌消毒剤の有効成分のひとつ

私は、今年（2020年7月）、首筋を二か所ほど切開して、3針ずつ縫った。
ポビドンヨードゲル10％「明治」（後発医薬品）を処方され、抜糸をするまでの1週間、1日1回カットバンに塗布して貼り付けていた。
そしてその後、歯科に行くと、診療前に検温をしてイソジンでうがいをさせられた。

細菌、ウイルス、真菌等に対して広い抗微生物スペクトルを有すること、また、皮膚、粘膜に対する刺激が弱いこと、更に院内感染の起炎菌として注目されているメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）に対しても効力を示すとされていることから、ポビドンヨードを含有する製剤は世界各国で汎用され、その有用性が証明されている。日本では日本薬局方にポビドンヨードが収載されている。

（イソジンガーグル・インタビューフォーム、製造販売元：ムンディファーマ株式会社、発売：塩野義製薬株式会社）

海外（シンガポールのデューク・シンガポール国立大学）において、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）に対する抗ウイルス効果（in vitro試験）が確認され、2020年7月8日、Infectious Disease and Therapy Journal に論文掲載された。

イソジンは、ムンディファーマの登録商標である

ムンディファーマ株式会社は、世界120カ国以上に展開する独立関連企業ネットワークMundipharmaの日本の独立関連法人として、1991年に設立された。
ムンディファーマの大切なブランドの一つが、殺菌・消毒剤の世界的ブランド「イソジン」である。
イソジンは、海外では主にベタダインの商品名で展開している。

ところで、日本国内における「イソジン」製品は、元々明治製菓（株）が育てた商品である。
1961年に医療用医薬品の外用消毒剤を発売し、1983年には一般用医薬品としてうがい薬を発売している。

ただ残念なことに、ムンディファーマとの契約は2016年に解消された。
そして、2016年3月末に「イソジンうがい薬」などの一般用医薬品、8月初めに「イソジンガーグル液」などの医療用医薬品の製造販売承認をムンディファーマ（株）に引き渡した。

新たに提携を結んだのは、塩野義製薬株式会社（医療用医薬品）及びシオノギファーマ株式会社（一般医薬品）である。

塩野義製薬（株）とムンディファーマは、ムンディファーマのがん性疼痛緩和薬「MSコンチン錠」（モルヒネ徐放錠）導入（1989年）以来の深い関係にある。
この時の塩野義製薬（株）は、いわゆる麻薬5社の枠組みを外れて単独で「MSコンチン錠」を導入した。
そして、2003年には、同じく麻薬製剤である「オキシコンチン錠」（オキシコドン徐放錠）を導入した。

なお明治のイソジンは、ブランド名こそ失ったものの、イソジン商標以外の成分、容器・包材などは引き続き使用して、新たなブランド名「明治うがい薬」として活躍している。
つまり、2020年8月現在、中身の全く同じポビドンヨード含嗽液（2種類）が世の中に出回っていることになる。

Giusti-Hayton法（ジュスティ-ヘイトン法）は、腎機能低下患者に対する薬物投与設計の簡便な方法として、よく用いられている。
Giusti-Hayton法では、腎機能低下患者の投与量は、「常用量から腎機能低下によって蓄積されるであろう薬物量を引いて」求める。

腎機能低下患者の投与量＝腎機能正常者の投与量（1－fu×（腎機能正常者のCCr－腎機能低下者のCCr）／腎機能正常者のCCr））

つまり、腎機能正常者の投与量から、「尿中未変化体排泄率（％）×腎機能低下の割合」を引いたもの」として求める。

また、次のように、補正係数（G：％）もよく使われる。

補正係数（G）＝1－fu×（1－（対象患者のCCr／腎機能正常者のCCr））

fu：尿中未変化体排泄率
CCr：クレアチニンクリアランス

補正係数（G）を用いた投与設計は、以下のようになる。

1. 投与量を減量する方法
   腎機能低下患者の投与量＝常用量×補正係数（G）
2. 投与間隔を延長する方法
   腎機能低下患者の投与間隔＝通常投与間隔÷補正係数（G）

例題：

GFR=30mL/分の場合、尿中未変化体排泄率80％の薬物の投与量はどのくらいにすればよいか。

G＝1－80％×（1－30/100）＝44％

これは、以下のような簡便法で求めることもできる。

全身CL＝肝CL＋腎CL
＝（100－80）＋（80×30％）
＝44％

医薬品各種（抗寄生虫薬）

フラジール（一般名：メトロニダゾール）

抗原虫薬（マラリア以外）：
「腸管吸収と組織移行に優れ、嫌気性菌に対しても有効。原虫や嫌気性菌の菌体内で還元されて活性化される」。（今日の治療薬2021,p.139）

• 「QT延長を来す主な薬剤」（実践薬学2017,p.212）

フラジール禁忌：「脳、脊髄に器質的疾患のある患者（脳膿瘍の患者を除く）［中枢神経系症状があらわれることがある］。（フラジール添付文書）

メトロニダゾールの代謝酵素への影響は明らかでないが、ワルファリンとの併用による重篤な相互作用の症例報告がある。（PISCS2021,p.154）併用注意
INRの頻回測定が必要。

ビルトリシド（一般名：プラジカンテル）

抗吸虫薬：（今日の治療薬2021,p.136）

• 臨床試験における血中濃度変化から推定されたCYP2C19のCRおよびIR値
  プラジカンテル：CR(CYP2C19)0.18、（PISCS2021,p.55）、CYP2C19基質薬

メファキン（一般名：メフロキン）：

抗マラリア薬：
「非熱帯熱マラリアと合併症のない熱帯熱マラリアに使用。赤血球内のマラリア原虫の増殖を抑制」。（今日の治療薬2021,p.137）

• 基質薬の経口クリアランスに対するCYP3A4の寄与率CRは、軽度である。
  メフロキン：CR(CYP3A4)0.44W、（PISCS2021,p.46）、CYP3A4基質薬

マラロン（一般名：アトバコン・プログアニル配合）：

抗マラリア薬：
「マラリア原虫の核酸合成阻害。非熱帯熱マラリアと合併症のない熱帯熱マラリアに使用」。（今日の治療薬2021,p.138）

• 臨床試験における血中濃度変化から推定されたCYP2C19のCRおよびIR値
  プログアニル：CR(CYP2C19)0.89、（PISCS2021,p.54）、CYP2C19基質薬

医薬品各種（抗HBV薬）

ゼフィックス（一般名：ラミブジン）

抗B型肝炎ウイルス薬：
「ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬。B型慢性肝炎、肝硬変に有効」。（今日の治療薬2021,p.831）

腎機能低下時の用法・用量（ラミブジン）

• 「腎機能低下患者さんへの投与量記載がある薬剤例（内服のみ）」（どんぐり2019,pp.108-111）

ヘプセラ（一般名：アデホビル）

抗B型肝炎ウイルス薬：
「ラミブジン及びエンテカビル耐性株に対してラミブジン＋アデホビル併用療法がGLで推奨」。（今日の治療薬2021,p.832）

腎機能低下時の用法・用量（アデホビル）

• 「腎機能低下患者さんへの投与量記載がある薬剤例（内服のみ）」（どんぐり2019,pp.108-111）

バラクルード（一般名：エンテカビル）

抗B型肝炎ウイルス薬：
「核酸系逆転写酵素阻害作用。ラミブジン耐性B型肝炎ウイルスにも効果認められ、耐性化頻度低い」。（今日の治療薬2021,p.832）

腎機能低下時の用法・用量（エンテカビル）

• 「腎機能低下患者さんへの投与量記載がある薬剤例（内服のみ）」（どんぐり2019,pp.108-111）

テノゼット（一般名：テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩、TDF）

抗B型肝炎ウイルス薬：（今日の治療薬2021,p.832）

テノゼット：抗B型肝炎ウイルス薬
ビリアード：抗HIV薬[ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（NRTI）]

腎機能低下時の用法・用量（テノホビル）

• 「腎機能低下患者さんへの投与量記載がある薬剤例（内服のみ）」（どんぐり2019,pp.108-111）

テノホビルは、CYP2B6阻害薬である（弱い）

• ｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月）、（実践薬学2017,pp.146-147）

ベムリディ（一般名：テノホビル）

抗B型肝炎ウイルス薬：
「組織移行性を高め少量の投与でTDFと同様の効果を得た」。（今日の治療薬2020.p.827）
注）TDF：テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩（テノゼット）

腎機能低下時の用法・用量（テノホビル）

• 「腎機能低下患者さんへの投与量記載がある薬剤例（内服のみ）」（どんぐり2019,pp.108-111）

医薬品各種（抗ウイルス薬そのほか）

バリキサ（一般名：バルガンシクロビル）

抗サイトロメがウイルス（CMV）薬：
「ガンシクロビルのプロドラッグ。生物学的利用率が高い」。（今日の治療薬2020,p.102）

腎機能低下時の用法・用量（バルガンシクロビル）

• 「腎機能低下患者さんへの投与量記載がある薬剤例（内服のみ）」（どんぐり2019,pp.108-111）

ホスカビル（一般名：ホスカルネット）

抗サイトロメがウイルス（CMV）薬：
「ガンシクロビル耐性CMV感染症に対して使用することが多い」。（今日の治療薬2020,p.102）

• 「QT延長を来す主な薬剤」（実践薬学2017,p.212）