腎排泄型薬物と肝消失型薬物あるいは胆汁排泄型薬物

2020年4月7日

薬物の排泄経路

薬物(生体外物質)は生体にとって異物である。したがって、生体側ではそれを速やかに排除しようとする。そのとき、薬物が水溶性(極性が高い)であるか脂溶性(極性が低い)であるかの違いによって、代謝・排泄の経路が異なってくる。

「水溶性薬剤の排泄は至ってシンプルで、そのまま腎臓から尿中へと排泄される。ほとんど代謝を受けないものも多い」。つまり、活性体のまま排泄される。これらの薬物には、ジゴキシン、メトホルミンやシベンゾリンなどがある。(実践薬学2017,p.163、表1:腎機能低下時に特に注意が必要な経口薬の例)

脂溶性の高い薬物は、主に肝臓での代謝を受けて親水性が高められ、体外に排出しやすい化合物となる。その上で、腎・尿中や胆汁・糞便中に排泄される。

薬物投与を考えるうえで、腎排泄型薬物(腎臓から活性体のまま排泄される)か肝消失型薬物(肝臓での代謝で活性を失う)かを判断することは非常に重要である。

腎排泄型薬物(尿中未変化体排泄率(fu)≧60%)

尿中未変化体排泄率(fu)=尿中未変化体排泄量/(投与量×バイオアベイラビリティ)

腎機能障害患者では、未変化体(つまり活性のある物質)が腎・尿中に排泄されることは大きな負担となる。したがって、投与量の減少や投与間隔の延長あるいは変薬を考慮することになる。

腎排泄型の目安は、尿中未変化体の排泄率(fu)≧60%とされている。p.164

なおここで、経口での尿中未変化体排泄率(fu)の基準となるのは、総投与量ではなく、実際に血中(体循環)に入った薬物量(投与量×バイオアベイラビリティ)である点に注意が必要である。

代謝産物が活性を持つ場合、fuに加えて検討する

アロプリノールの活性代謝物は、高い割合で尿中から排泄(70%)される。したがって、アロプリノールは腎排泄型薬物とみなすべきである。

すなわち、「アロプリノールは肝臓で代謝を受けるが、その代謝物は活性を失うことなく(肝臓で消失することなく)、腎臓から排泄される」。「アロプリノール本体のfuは約10%にすぎないが、肝臓で代謝されて生じる活性本体のオキシプリノールのfuは約70%にもなる」。p.166

水溶性を判断する指標:油水分配係数(マイナス)

添付文書などでfuが計算できない場合、油水分配係数を参考にするとよい。水溶性薬物では、分配係数は1よりも小さくなる。つまり、log表示では(マイナス)となる。

脂溶性だが腎排泄型の薬物もある

尿中未変化体排泄率(fu)の高い腎排泄型薬物は、全て水溶性かというとそうではない。腎排泄型薬物の中には、脂溶性が高い薬物も含まれている。アマンタジン、プラミペキソール、ミルナシプランなどである。

これらの薬物は、「尿細管分泌によって腎排泄されている。アマンタジンとプラミペキソールは有機カチオントランスポーター(OCT)の基質であり、ミルナシプランの輸送系は明らかになっていない」。p.165

まとめ

腎排泄型薬物とは、未変化体であろうと活性代謝物であろうと、〈活性体〉の尿中排泄率(fu)が高い薬物をいう。そして、腎排泄型薬物には水溶性の薬物が多いが、中には脂溶性薬物も含まれる。

肝消失型薬物

肝排泄型(肝代謝型)薬物というものは存在しない。あるのは、肝消失型薬物である。

「脂溶性薬剤は腎臓で糸球体濾過されても、近位尿細管の刷子縁膜で速やかに再吸収されてしまうため、腎・尿中から排泄されることはない」。ただし、例外的に脂溶性薬物で腎排泄型の場合もある(上記、アマンタジン、プラミペキソール、ミルナシプランの場合)。(実践薬学2017,p.165)

それはともかく、脂溶性の高い薬物は肝臓で代謝や抱合を受け、活性を持たない代謝物や抱合体として、胆汁もしくは尿中に排泄される。つまり、肝臓における代謝によって活性が消失する(肝消失)タイプの薬物である。

この場合当然ながら、〈活性をもたない〉代謝物や抱合体が尿中に排泄されるからといって、腎機能に応じた減量の必要はない。

例)ニフェジピンは非常に脂溶性の高い薬物である

「ニフェジピンは脂溶性がとても高い。CYP3A4で代謝を受け、極性を高めることで、その約60%が代謝物として尿中に排泄される」。(実践薬学2017,p.165)

【吸収・排泄】(アダラートCR錠添付文書)
健康成人に20、40mgを単回経口投与したときの血中未変化体濃度の推移は図のとおりである。(図略)
尿中には未変化体は検出されず、投与後60時間までに約60%が代謝物として排泄された。

つまり、「尿中には未変化体は検出されず」とあることから、尿中未変化体排泄率(fu)=0%であり、尿中に活性物質は存在しないことを示している。この場合、尿中の代謝物(回収率60%)は、薬物の投与設計には何ら関わりは無い。

脂溶性を判断する指標:油水分配係数(プラス)

添付文書などでfuが計算できない場合、油水分配係数を参考にするとよい。脂溶性薬物では、分配係数は1よりも大きくなる。つまり、log表示では(プラス)となる。

胆汁排泄型薬物

胆汁排泄型薬物の「ほとんどが代謝を受けることなく、つまり肝臓で消失することなく、胆汁から未変化体のまま排泄される」。(実践薬学2017,p.167)

胆汁排泄型持続性AT1受容体ブロッカー・ミカルディス(テルミサルタン)
胆汁排泄型選択的DPP-4阻害剤・トラゼンタ(リナグリプチン)

種類はそれほど多くはない。

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Web管理人

山本明正(やまもと・あきまさ)

1970年3月(昭和45)徳島大学薬学部卒(薬剤師)
1970年4月(昭和45)塩野義製薬株式会社 入社
2012年1月(平成24)定年後再雇用満期4年で退職
2012年2月(平成24)保険薬局薬剤師(フルタイム)
2020年4月(令和2)現在、保険薬局薬剤師(パートタイム)