薬物動態学

腎機能の程度を判断する指標「クレアチニン・クリアランス」(Ccr)とは

投稿日:2019年6月28日 更新日:

クレアチニン・クリアランス(Ccr)は、腎クリアランス(腎臓が薬物を排泄する能力)の指標として用いられる。

腎機能の程度(糸球体ろ過能力)を表す指標の一つであり、「血液中のクレアチニンを腎臓で除去して尿中に排泄する能力(クリアランス)」を表す。

さて、加齢とともに腎機能は低下していく。あるいは何らかの原因で、腎機能が低下することがあるかもしれない。その場合、血清クレアチニン値は上昇し、クレアチニン・クリアランスは低下することになる。

そこでもしも、腎排泄型の薬を服用していれば、薬物が体内で蓄積しやすくなり、薬効が増強されたり予期しない副作用が現れることがあるかもしれない。

高齢者や腎機能低下患者の投与量(減量や投与間隔の延長など)を決定するのに、クレアチニン・クリアランス(Ccr)をどのように使ったらよいのであろうか。覚えのためまとめてみた。


山村重雄ほか『添付文書がちゃんと読める薬物動態学』じほう(2016/3/25)

クレアチニンは日々筋肉で作られる

エキスパート患者会ホームページ(広島大学病院栄養管理部)では、「患者さんの立場に立って、私たち慢性疾患の患者が、疑問・質問に答えます」とのこと。Web上の「腎臓の働きと検査」の項では、クレアチニンについて次のように説明している。(2019/06/28確認)

クレアチニンとは、筋肉内にあるクレアチン(アミノ酸の一種)が筋肉を動かすエネルギーとして使われた後にできる老廃物のひとつである。

つまり、クレアチニンは筋肉の最終代謝産物であり、私たちの体内では、毎日ほぼ一定量のクレアチニンが筋肉で作られている。

【重要】血清クレアチニン値にはブラインド領域が存在する

血清クレアチニン値は、腎機能の低下に伴って上昇する。したがって、血清クレアチニン値は腎機能低下の目安になる。

血清クレアチニンの基準値は、ごくおおざっぱには以下の範囲にある。

  • 男性:0.5~1.0 mg/dL
  • 女性:0.4~0.8 mg/dL

血清クレアチニン値が3mg/dL以上になると、透析導入が検討され始める。血清クレアチニン値(あるいはクレアチニン・クリアランス)の段階(下記三段階)に応じて、そのほかの臨床症状や日常生活障害度を加味して透析決定に至る。

  • 血清クレアチニン3~5mg/dL未満(クレアチニンクリアランス20~30mL/min未満)
  • 血清クレアチニン5~8mg/dL未満(クレアチニンクリアランス10~20mL/min未満)
  • 血清クレアチニン8mg/dL以上(クレアチニンクリアランス10mL/min未満)
    (参考:厚生労働省透析導入の基準、腎機能の三段階)

ところで、腎機能が軽度に低下し始めた段階において、血清クレアチニン値だけで腎機能の程度を判断することは非常に危険である。

なぜならば、血清クレアチニン値が基準値上限(男性:約1.0mg/dL、女性:約0.8mg/dL)に達したとき、既にGFR(糸球体ろ過量)は約50mL/分(正常値の約50%)まで低下しているからである。

つまり、血清クレアチニン値が、基準値下限(男性:約0.5mg/dL、女性:約0.4mg/dL)からわずか0.4~0.5mg/dL上昇する間に、腎機能はほぼ半分まで低下しているのである。

血清クレアチニン値にはブラインド領域が存在する。したがって、

腎機能低下の初期段階において、腎機能の程度をできる限り正確に把握するためには、血清クレアチニン値だけでは不十分である。必ずクレアチニン・クリアランスなどを用いて、腎機能(腎クリアランス)をきめ細かく評価する必要がある。

クレアチニン・クリアランスは腎クリアランスの指標として非常に有用

クレアチニンは次のような特長を持っている。

  • 体内で毎日ほぼ一定量作られている
  • 腎臓の糸球体を通過してほとんど全て尿中に排泄される
  • 再び吸収(再吸収)されることはない

したがって、クレアチニン・クリアランス「血液中のクレアチニンを腎臓で除去して尿中に排泄する能力(クリアランス)」は、単位時間に腎臓で処理される血液量そのものに相当することになる。

クレアチニン・クリアランスは、血清クレアチニン値を測定することによって簡単に推算できることから、腎機能の目安として臨床上非常に有用な検査値となっている。

血清クレアチニン値からクレアチニン・クリアランスを推算する

腎機能が低下して糸球体ろ過量が低下すると、それに応じて尿中に排泄されるクレアチニンの量が減少することになる。

したがって、尿中に排泄されるクレアチニンの量を測定すれば、腎機能の程度を正確に推測することが可能となる。(下式のとおり)

実測クレアチニン・クリアランス(mL/min)
= 尿中クレアチニン濃度(mg/dL)×尿量(L/日)/血清クレアチニン濃度(mg/dL)
={尿中クレアチニン濃度(mg/dL)/血清クレアチニン濃度(mg/dL)}×尿量(L/日)

しかしながら、例えば丸一日分の尿を蓄積して、クレアチニンの全量を測定するというのはなかなか大変なことである。

これに対して、血清クレアチニン(Scr)の値は、採血で簡単に測定することができる。そこで、血清クレアチニン(Scr)の値を使ってクレアチニン・クリアランス(Ccr)を推測する計算式が考案されている。

Cockcroft & Gaultの式(コッククロフト・ゴールト)

Cockcroft & Gault(コッククロフト・ゴールト)の式は、血清クレアチニン値からクレアチニン・クリアランスを推算する計算式であり、古くから汎用されている。(CG式と略記する場合有り)

Cockcroft & Gaultの式(CG式)

クレアチニン・クリアランス(Ccr(mL/分))
={(140-年齢)/(72×Scr(mg/dL)}× 体重(kg)

(注:女性は、上記×0.85)

計算に必要な項目は、血清クレアチニン値(Scr:mg/dL)、年齢(性別)そして体重(kg)のみである。

血清クレアチニン値(Scr:mg/dL)

腎機能が低下すると血清クレアチニン値は上昇する。そのとき、式の分母が大きくなるので、クレアチニン・クリアランスは腎機能の低下とともに低下することを意味している。

血清クレアチニン値(実測値)の取扱いについて

(CG式は)Jaffe法で測定されたSCrを基準に作成された式であるため、本邦のほとんどの施設で採用されている酵素法で測定されたSCrを用いる際は、実測SCrに0.2を加えて計算する必要がある点に留意する。

厚生労働省「高齢者の医薬品適正使用の指針(総論編)」(2018年5月)p.36

注:Jaffe法とは、以前欧米で実施されていた血清クレアチニン測定法のこと。現在では日米欧共に酵素法が主流となっている。

年齢

クレアチニン・クリアランスは、年齢とともに低下する。

CG式に当てはめると、同じ血清クレアチニン値を示す20歳と80歳を比べた場合、80歳のクレアチニン・クリアランスは、20歳の値のほぼ半分になる。(20歳、血清クレアチニン値1、体重60kg ⇒ クレアチニン・クリアランス100.2)

ただし、最近の日本人を対象にしたデータによると、年齢によるCCrの低下割合は、従来考えられていたよりも小さいことが分かってきた。

つまり、高齢者にCG式を用いた場合、加齢による低下率が実際よりも大きくなり、その結果、腎機能を低く推算してしまう恐れがある。(逆に、若年者では高めになる)

「かつて、GFRは1年に1mL/min程度低下すると考えられていましたが、多くの日本人を対象にした実測GFR(イヌリンクリアランス)を測定すると腎機能は1年に0.5mL/min程度しか低下しないことが分かりました」。(平田2012)

年齢相応の腎機能を推算する(超簡便法)

年齢が25歳を過ぎると、腎機能は1年に0.5mL/分づつ低下すると考える。

CCr(推測値)=100(正常値)-(年齢-25)×0.5で計算する。
80歳ならば、100-(80-25)×0.5=72.5(女性の場合61.6)となる。

つまり、もしも健康体であったとしても、80歳ともなれば腎機能は若い時の7割程度に低下していることを示している。ちなみに、CG式の場合は約50%の低下である(既述)。

注:菅野ほか2014では、腎機能低下の程度を推測する方法として、「25歳を過ぎると年1%低下すると言われていますから、75歳になると50%低下、つまり半分になります」p.23という考え方を示している。

体重(kg)

クレアチニン・クリアランスは、体重に比例して増加する。

ところで、血清クレアチニンは筋肉に含まれるクレアチンの最終代謝産物あり,骨格筋量に大きく影響される。

したがって、CG式で体重を代入する場合、肥満患者(脂肪組織の割合が多い)では標準体重を用いて補正する。また、痩せた高齢者など(筋肉量が落ちている)では、CG式を適用することはできない(後述)。

性別

女性は男性に比べて脂肪組織が多く、体重当たりの筋肉量は少ない傾向にある。そこで、女性のクレアチニン・クリアランスは、上記計算式(男性用)×0.85で求める。

クレアチニン・クリアランスの正常値は80~100mL/分

クリアランスの正常値は、80~100mL/分になる。そこで、クレアチニン・クリアランスが60mL/分であれば、ごく単純に考えると、腎機能が正常時の約60%(60/100)まで低下していることを示している。

山村ほかp.108では、「おおざっぱな目安として、腎排泄型の薬物の場合、クレアチニンクリアランスが正常値の半分以下になったら、投与方法の変更などを考慮する必要があります」としている。

添付文書の中には、クレアチニン・クリアランスの範囲ごとの薬物動態パラメータが示されていることがある。

そこで例えば、クレアチニン・クリアランスの低下に伴ってT1/2やAUCの値に上昇傾向がみられる場合には、別途クレアチニン・クリアランスに応じた投与量が示されているのが一般的である。山村ほか、ガバペン錠p.109、クラビット錠p.111

体重に注目する:小柄な患者のクリアランスは低い

血清クレアチニンの基準値は、ごくおおざっぱには以下の範囲にある(既述)。(もちろん各施設ごとの基準値有り)

男性:0.5~1.0 mg/dL
女性:0.4~0.8 mg/dL

したがって、血清クレアチニン値がこの範囲内に入っていれば、腎機能に関しては一安心と考えがちになる。ところが、CG式に当てはめて検討すると、そうではない場合が多くあり注意が必要である。

例えば、山村ほかでは、65歳(女性)、体重42kgで血清クレアチニン値0.75mg/dLのケースを取り上げている。小柄で体重の少ない女性の場合である。(山村ほか2016,p.110)

この女性の場合、血清クレアチニン値0.75mg/dLは、なるほど基準値の範囲内(女性:0.4~0.8mg/dL)にある。ところが、CG式でクレアチニン・クリアランス値を推算すると49.6mL/分になる。

これは正常値のちょうど半分である。もしも、この女性が腎排泄型の薬物を服用していれば、投与方法(減量や投与間隔の延長など)を検討すべき段階だと言える。

CG式によれば、クレアチニン・クリアランスは体重(厳密には筋肉量)に比例する。そこで、小柄で体重の少ない女性の場合には、クレアチニン・クリアランスは意外と低値になることがあるので注意が必要である。

体格に注目する:肥満患者では標準体重を用いて推算する

山村ほかでは、45歳(男性)、身長165cm、体重105kgで血清クレアチニン値1.5mg/dLのケースを取り上げている。(山村ほか2016,p.110)

この男性の場合、血清クレアチニン値1.5mg/dLは、基準値の範囲(男性:0.5~1.0 mg/dL)を外れている。腎機能が悪化していることを想像させる数値である。

ところが、CG式でクレアチニン・クリアランス値を推算すると92.4mL/分になる。正常値100mL/分とほとんど変わらない値である。

こうした肥満患者の場合、体重増加の多くの部分は肥満組織が占めている。そして、CG式は、骨格筋量を評価する式でもある。

肥満気味の体重をそのまま代入したのでは、クレアチニン・クリアランスが大きくなり過ぎてしまう。単純に考えて、体重が2倍になれば、クレアチニン・クリアランスも2倍になってしまう。

そこで、肥満患者の体重は適正体重に置き換えて推算する。

適正体重=身長の二乗×22=1.65×1.65×22=59.9kg

クレアチニン・クリアランスを計算し直すと、52.7L/分となり、正常値の約半分のクリアランス(排泄能力)しかないことが分かる。

病態に注目する:栄養状態が悪いと血清クレアチニン値は低くなる

痩せた高齢者やサルコペニアの長期臥床患者では、筋肉量が極端に少ない患者が多い。低体重かつ生理機能の低下したフレイルの高齢者では、腎機能を正確に推算することはできない。

つまり、血清クレアチニン値を基にした腎機能推算式(CG式やeGFR)を用いることはできない。

もしも血清クレアチニン値が低かった場合、腎機能が良くて血清クレアチニン値が低いのか、あるいは、栄養状態が悪くて血清クレアチニン値が低いのか、簡単にはどちらとも判断できず、個々の症例ごとに検討する必要がある。

注)サルコペニア:筋肉量が減少し、筋力や身体機能が低下している状態
注)フレイル:加齢に伴い身体の予備能力が低下し、健康障害を起こしやすくなった状態(虚弱)

世界の潮流は血清クレアチニンからeGFRへ変化している

クレアチニン・クリアランスは、腎機能の指標である糸球体ろ過量(GFR)の近似指標として臨床上よく用いられている。ただし、これはあくまで近似指標であり、真の糸球体ろ過量に対してやや高値傾向を示す。

そこで最近では、eGFR(推算GFR、estimated glomerular filtration rate)が用いられるようになっている。

体表面積補正なしの個別eGFRを推算する必要がある

標準化eGFRは、元々CKD(慢性腎臓病)の重症度判定に使用するためのものであり、薬物の投与設計に用いるものではない。

標準化eGFRは、標準の体格(身長170cm、体重63kgでは体表面積1.73平方メートルになる)を基準に体表面積が補正されている。したがって、標準の体格から外れるほど誤差が大きくなる。

小柄な患者の体表面積を実態に即して算出するには、Du Boisの式を用いる。当然、その体表面積は1.73平方メートルよりも小さな値になる。そしてその結果から、体表面積補正なしの個別eGFRを推算することが大切である。

eGFR・CCrの計算(日本腎臓病薬物療法学会)

「体表面積補正なしの個別eGFR」は、上記ホームページで簡単に求めることができる。
https://www.jsnp.org/

山本雄一郎『誰も教えてくれなかった実践薬歴』じほう(2018年)pp.120-121にその結果が示されている。

女性、身長140cm、体重40kg、血清クレアチニン値1.3mg/dLを上記に代入すると、推算糸球体濾過量(eGFR)21.92mL/分を求めることができる。もちろんこの値は、その時に幾つも表示される計算結果の中から、体表面積未補正eGFRcreat=21.92mL/minを抜き出したものとなる。

私の検査報告書

私の検査報告書(近医にて)2019/04/17
クレアチニン0.76(基準範囲:0.56~1.06)
eGFR(推算式)77.1

腎機能評価にはイヌリンクリアランスを用いるのが理想的

腎クリアランスと糸球体ろ過、尿細管での分泌及び再吸収には、次のような関係が成り立っている。

腎クリアランス=糸球体ろ過量+尿細管での分泌-尿細管での再吸収

これに対してイヌリンは、次のような性質を持っている。

  • 生体内で全く代謝されない
  • 血漿タンパクと全く結合しないため100%糸球体でろ過される
  • 尿細管で再吸収されない
  • 尿細管で分泌もされない

したがって、「糸球体ろ過されたイヌリン量=尿中に排泄されたイヌリン量」となる。つまり、イヌリンクリアランスはGFRに相当し、その正常値は100mL/分となる。

ただし、イヌリンクリアランスを測定するには、イヌリン製剤を静注する必要がある。また測定が非常に煩雑であり実臨床ではほとんど用いられない。

クレアチニン・クリアランスの利便性

クレアチニンは、筋肉中に存在するクレアチンから一定速度で産生され続けている。したがって、クレアチニンをわざわざ静注投与する必要はない。そして、イヌリンとほぼ同様の条件を満たしているため、ほぼ「糸球体ろ過されたクレアチニン量=尿中に排泄されたクレアチニン量」となる。

ただし、実際には尿細管から多少分泌されるようである。

シスタチンCを考える

シスタチンCは、腎機能マーカーとして2005年10月に保険適用(3か月に一度測定可)となっている。

シスタチンCの特長は以下のとおりである。

  • 全身の細胞から一定の割合で産生されるタンパク質である
  • 産生量は生涯を通じてあまり変動せず、年齢や性別の影響を受けにくい
  • 全て糸球体でろ過されるため、血中濃度はGFRに依存する
  • 軽度腎障害に反応して血清濃度が上昇する
    (血清クレアチニン値のブラインド領域でも血清濃度が上昇する)

参考資料

最後に、複雑な各種計算結果は、以下のWebで簡単に求めることができる。

eGFR・CCrの計算(日本腎臓病薬物療法学会)
https://www.jsnp.org/

「eGFRを含めた腎機能推算式の正しい使い方」については、下記が参考になる。

参考:「eGFRを含めた腎機能推算式の正しい使い方は?」,平田純生ほか,育薬ニュース第10号(2012年3月)pp.1-6
(熊本大学薬学部付属育薬フロンティアセンター・薬剤師サロン)
参考:腎臓病に関するQ&A(平田純生)
http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/clpharm/database/docs/qa02.pdf
参考:菅野彊・井上映子『絶対使える!臨床検査値』南山堂(2014年)

関連URL及び電子書籍(アマゾンKindle版)

1)サリドマイド事件全般について、以下で概要をまとめています。
サリドマイド事件のあらまし(概要)
上記まとめ記事から各詳細ページにリンクを張っています。
(現在の詳細ページ数、20数ページ)

2)サリドマイド事件に関する全ページをまとめて電子出版しています。(アマゾンKindle版)
『サリドマイド事件(第3版)』
世界最大の薬害 日本の場合はどうだったのか
加筆修正⇒2019年10月12日(第3版発行)

www.amazon.co.jp/ebook/dp/B00V2CRN9G/
2015年3月21日(電子書籍:Amazon Kindle版)
2016年11月5日(第2版発行)
2019年10月12日(第3版発行)

『サリドマイド胎芽症診療ガイド2017』で参考書籍の一つに挙げられています。

Web管理人

山本明正(やまもと・あきまさ)

1970年3月(昭和45)徳島大学薬学部卒(薬剤師)
1970年4月(昭和45)塩野義製薬株式会社 入社
2012年1月(平成24)定年後再雇用満期4年で退職
2012年2月(平成24)保険薬局薬剤師(フルタイム)
2019年5月(令和1)現在、保険薬局薬剤師(パートタイム)

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