グリニド薬(速効型インスリン分泌促進薬)

2020年3月15日

グリニド薬は、食後の高血糖を是正する

【参考資料】糖尿病診療ガイドライン2019/一般社団法人日本糖尿病学会
http://www.jds.or.jp/modules/publication/index.php?content_id=4

糖尿病診療ガイドライン2019は、即効型インスリン分泌促進薬(グリニド薬)の特徴を、次のようにまとめている。

「インスリン分泌を速やかに促進し、食後の高血糖を是正する薬剤である。短時間でその作用が消失するため、低血糖の発症リスクが低い」。p.75

毎食直前(10分以内)に服用すること

グリニド薬は、「SU薬と同様にβ細胞のSU受容体を介してインスリン分泌を促進するが、SU薬に比べて作用発現時間が速く、作用持続時間は短い(3~4時間)」。(糖尿病診療ガイドライン2019,p.75)

【用法・用量に関連する使用上の注意】(シュアポスト添付文書)

「本剤は食後投与では速やかな吸収が得られず効果が減弱する。効果的に食後の血糖上昇を抑制するため、本剤の投与は毎食直前(10分以内)とすること。また、本剤は投与後速やかに薬効を発現するため、食事の30分以上前の投与では食事開始前に低血糖を誘発する可能性がある」。(注:グルファストでは5分以内)

そのほか、次のような記述がみられる。

「グリニド薬はSU薬より吸収が速くて、食後だとCmaxの低下とTmaxの遅延が生じるから食直前」投与となっている。(実践薬学2017,p.369)

グリニド薬は、「食後高血糖がみられる患者に、特に適した薬物である。食後に服用すると吸収が阻害されて効果が十分に得られず、また食前30分では低血糖の危険性が増すため、食直前の服用が必要である」。(ガイドライン2019,p.75)

グリニド薬は、「インスリンの追加分泌を促進して食後高血糖を改善。空腹時血糖への影響が少ない」。(今日の治療薬2020,p.381)

グリニド薬は、インスリン分泌パターンの異常を改善する

「実践薬学2017」では、グリニド薬は欧米での評価は非常に低いものの、日本人の食後インスリンパターンを改善するためにうまく使えるのではないかとしている。(以下、「」内引用)

「欧米人では15~30分が食後インスリンのピークであるのに対して、日本人の多くは60分がピークであるとされる」。つまり、「日本人では食後のインスリン分泌が後ろにずれているパターンが多い」。pp.371-372

「グリニド薬は、日本人に多いインスリン分泌の遅れ、本来あるはずの血糖上昇に合わせた速やかなインスリン分泌を回復する」。つまり、グリニド薬はインスリン分泌パターンの異常を改善する薬物であるといえる。p.371

グリニド薬は、「余分なインスリン分泌を刺激せずに、分泌パターンのみを改善する」。したがって、「インスリン分泌パターンの異常に起因する低血糖や空腹感の増強、体重の増加を来しにくくなる」。p.371

グリニド薬の受容体(SUR1)に対する結合力は、SU薬ほど強くはない

グリニド薬は、SU薬と同様に、膵β細胞上のSU受容体(SUR1)に結合し、「ATP感受性K+チャネル」(K-ATPチャネル)を血糖非依存的に閉鎖することによって、インスリン分泌を促進する。(実践薬学2017,p.356、図7:インスリンの分泌機序とSU薬の薬理作用)

グリニド薬は、SU薬(グリベンクラミド)からの派生品である。p.373

「グリベンクラミドのスルホニルウレア基とシクロヘキシル基をカルボキシル基(必須官能基)に変換したものがメグリチニド。メグリチニド類縁体(アナログ)がグリニド薬」である。p.373

グリニド薬の半減期は、SU薬よりも短く(0.8~1.3hr)、作用時間はさらに短い(3~4hr)。p.370(表8:各SU薬、グリニド薬の半減期と作用時間)

ナテグリニドとミチグリニドの場合、「カルボキシル基と不斉炭素からなる構造がスルホニルウレア基の三次元構造と類似」しており、受容体(SUR1)の「トルブタミド結合部位に結合する」。p.371

「レバグリニドはベンズアミド類似骨格を持つためベンズアミド結合部位に結合する」。p371

いずれの薬物も、受容体(SUR1)との結合部位は1か所であり、グリベンクラミドやグリメピリドの2か所ほどの結合力は持たない。

医薬品各種(グリニド薬)

グリニド薬は、いずれも水溶性であるが、代謝を受けてさらに水溶性となって排泄される。その代謝過程がそれぞれ異なっている。なお、グリニド薬は、いずれも不斉炭素原子を持っている。以下、主として「実践薬学2017」を参考にまとめた。

ファスティック、スターシス(一般名:ナテグリニド)

空腹時血糖への影響が少なく、インスリンの分泌ピークを早期にシフトさせ、食後高血糖を改善。(今日の治療薬2020,p.385)

ナテグリニドは、透析患者には禁忌である

【禁忌】(次の患者には投与しないこと)
透析を必要とするような重篤な腎機能障害のある患者
低血糖を起こすおそれがある。

透析患者などの重篤な腎機能障害のある患者において、低血糖性昏睡に至り回復せず死亡した症例が市販後に報告されている。

こうした遷延性低血糖の原因として、ナテグリニドの主代謝物が活性を持っていることによると考えられている。以下のとおりである。

ナテグリニドの未変化体の尿中排泄率は5%である。しかしながら、「ナテグリニドの主な代謝物であるM1は、活性こそ未変化体の1/6~1/5にすぎないものの、尿中排泄率は80%にもなる。これが遷延性低血糖の原因と考えられている」。なお、この主代謝物であるM1(イソプロピル基の水酸化体)が全体の40%を占める。(実践薬学2017,p.374-375、図16ナテグリニドの代謝経路)

さらに、「尿毒素の蓄積に起因すると考えられる、OATP1B1を介した肝細胞への取り込み阻害も起きている可能性がある」。p.378

ナテグリニドは、高齢者ではAUCの増加が認められる

ナテグリニドを65歳以上の高齢者に投与したところ、非高齢者と比べてAUCの増加が認められた。P.376-377

腎機能低下時の使用方法

「腎機能低下時に最も注意の必要な薬剤投与量一覧」日本腎臓病薬物療法学会(2019年4月1日改訂(32版))

  • CCr(60mg/dL以上)、常用量
    1回90mgを1日3回、毎食直前、最大1回120mg
  • CCr(30~60mg/dL未満)
    活性代謝物が蓄積しやすいため慎重投与
  • CCr(30mg/dL未満)
    禁忌(透析を必要とするような重篤な腎機能障害のある患者は、活性代謝物が蓄積することによって低血糖が起こりやすい)

グルファスト(一般名:ミチグリニド)

ナテグリニドに準ずる。
透析患者:慎重投与。

ミチグリニド服用患者では、腎機能の程度に応じてt1/2(hr)が大幅に延長する

ミチグリニド(肝消失型薬物)は、大部分(約74%)が肝臓でグルクロン酸抱合を受ける。そして、尿細管で再吸収を受けることなく尿中に排泄される。したがって、腎機能低下患者には安全に使用できる薬物のはずである。(実践薬学2017,p.375)

ところが、ミチグリニドのインタビューフォームには、腎機能正常患者、腎機能低下患者そして慢性腎不全患者(透析実施中)というようにCCrが低下するに伴い、ミチグリニドのt1/2(hr)が1.48、3.22、そして11.7と延長するというデータが示されている。p.375-376

これは、「代謝物の蓄積により親化合物の消失速度を低下させる」現象が起こっているためと考えられる。「クロフィブラート、ロラゼパム、アセトアミノフェンなどで報告されている」現象と同じである。p.376

ミチグリニドは、高齢者でも安心して使用できる薬物である

ミチグリニドはCYPの代謝を受けずほとんどグルクロン酸抱合である。したがって、加齢の影響を受けにくい。

高齢者(65歳以上)でCmaxがやや低下するものの、そのほかのパラメータでは非高齢者(20~35歳)との間に差は認められない。p.376

シュアポスト(一般名:レパグリニド)

ナテグリニド、ミチグリニドよりインスリン分泌を促進する時間が長く、血糖降下作用が大きい。(今日の治療薬2020,p.386)
透析患者:慎重投与。

レパグリニドは、主として薬物代謝酵素CYP2C8で代謝される

【相互作用】
レパグリニドは、主として薬物代謝酵素CYP2C8及び一部CYP3A4で代謝される。
併用注意(併用に注意すること)
クロピドグレルとの併用によりレパグリニドの血糖降下作用が増強される。

「プラビックス(クロピドグレル硫酸塩)のグルクロン酸抱合体は強力なCYP2C8阻害薬であり、主にCYP2C8で代謝されるレパグリニドのCmaxおよびAUCを上昇させる」。その結果、レパグリニドの血糖降下作用が増強される恐れがある。(実践薬学,p.126)

「健康成人(外国人)に、クロピドグレル(1日1回3日間、1日目300mg、2~3日目75mg)を投与し、1日目と3日目に本剤(0.25mg)を併用したとき、レパグリニドのCmax及びAUC0-∞は、本剤を単独投与したときと比較して1日目は2.5及び5.1倍、3日目は2.0及び3.9倍に増加した。また、t1/2は1.4及び1.2倍であった」。(シュアポスト添付文書)

プラビックス300mg/レパグリニド0.25mg併用:Cmax2.5倍、AUC5.1倍、t1/2,1.4倍。
プラビックス75mg/レパグリニド0.25mg併用:Cmax2.0倍、AUC3.9倍、t1/2,1.2倍。

プラビックス300mg/レパグリニド0.25mg併用時、レパグリニドのAUC5.1倍となっている。これをレパグリニド0.25mg×5倍=1.25mg投与した場合に相当すると考えると、レパグリニドの最大用量1mg(1回量を1mgまで増量することができる)を超えていることになる。当然、併用禁忌の措置がとられてもおかしくない組合せである(実際には併用注意)。

レパグリニドはOATP1B1の基質であり、腎機能低下の影響を受ける

レパグリニド(肝消失型薬物)は、主として薬物代謝酵素CYP2C8(一部CYP3A4)で代謝される。そして、代謝物の大部分は胆汁から排泄される(尿中排泄率<8%)ので、腎機能低下による影響はないと思われる。

ところが、レバグリニドはOATP1B1の基質薬であり、腎機能低下(CCr<30mL/分)に伴う尿毒素の蓄積によって、レバグリニドのAUCは3倍程度まで上がってしまう。p.378(表9:OATP1B1により肝に取り込まれる薬剤の体内動態と腎機能の影響)

レパグリニドは、2型糖尿病高齢者ではAUCの増加が認められる

レパグリニドを2型糖尿病高齢者に投与したところ、健康成人と比べてAUCの増加が認められた。p.377

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2019年10月12日(第3版発行)

本書は、『サリドマイド胎芽症診療ガイド2017』で参考書籍の一つに挙げられています。

Web管理人

山本明正(やまもと・あきまさ)

1970年3月(昭和45)徳島大学薬学部卒(薬剤師)
1970年4月(昭和45)塩野義製薬株式会社 入社
2012年1月(平成24)定年後再雇用満期4年で退職
2012年2月(平成24)保険薬局薬剤師(フルタイム)
2019年5月(令和1)現在、保険薬局薬剤師(パートタイム)