グリニド薬（速効型インスリン分泌促進薬）

2020年2月17日2021年6月23日

グリニド薬は、食後の高血糖を是正する

【参考資料】糖尿病診療ガイドライン2019／一般社団法人日本糖尿病学会
http://www.jds.or.jp/modules/publication/index.php?content_id=4

「糖尿病診療ガイドライン2019」は、即効型インスリン分泌促進薬（グリニド薬）の特徴を、次のようにまとめている。

「インスリン分泌を速やかに促進し、食後の高血糖を是正する薬剤である。短時間でその作用が消失するため、低血糖の発症リスクが低い」。p.75

毎食直前（10分以内）に服用すること

グリニド薬は、「SU薬と同様にβ細胞のSU受容体を介してインスリン分泌を促進するが、SU薬に比べて作用発現時間が速く、作用持続時間は短い（3～4時間）」。（糖尿病診療ガイドライン2019,p.75）

【用法・用量に関連する使用上の注意】（シュアポスト添付文書）

「本剤は食後投与では速やかな吸収が得られず効果が減弱する。効果的に食後の血糖上昇を抑制するため、本剤の投与は毎食直前（10分以内）とすること。また、本剤は投与後速やかに薬効を発現するため、食事の30分以上前の投与では食事開始前に低血糖を誘発する可能性がある」。（注：グルファストでは5分以内）

そのほか、次のような記述がみられる。

「グリニド薬はSU薬より吸収が速くて、食後だとＣmaxの低下とＴmaxの遅延が生じるから食直前」投与となっている。（実践薬学2017,p.369）

グリニド薬は、「食後高血糖がみられる患者に、特に適した薬物である。食後に服用すると吸収が阻害されて効果が十分に得られず、また食前30分では低血糖の危険性が増すため、食直前の服用が必要である」。（ガイドライン2019,p.75）

グリニド薬は、「インスリンの追加分泌を促進して食後高血糖を改善。空腹時血糖への影響が少ない」。（今日の治療薬2020,p.381）

グリニド薬は、インスリン分泌パターンの異常を改善する

「実践薬学2017」では、グリニド薬は欧米での評価は非常に低いものの、日本人の食後インスリンパターンを改善するためにうまく使えるのではないかとしている。（以下、「」内引用）

「欧米人では15～30分が食後インスリンのピークであるのに対して、日本人の多くは60分がピークであるとされる」。つまり、「日本人では食後のインスリン分泌が後ろにずれているパターンが多い」。pp.371-372

「グリニド薬は、日本人に多いインスリン分泌の遅れ、本来あるはずの血糖上昇に合わせた速やかなインスリン分泌を回復する」。つまり、グリニド薬はインスリン分泌パターンの異常を改善する薬物であるといえる。p.371

グリニド薬は、「余分なインスリン分泌を刺激せずに、分泌パターンのみを改善する」。したがって、「インスリン分泌パターンの異常に起因する低血糖や空腹感の増強、体重の増加を来しにくくなる」。p.371

グリニド薬の受容体（SUR1）に対する結合力は、SU薬ほど強くはない

グリニド薬は、SU薬と同様に、膵β細胞上のSU受容体（SUR1）に結合し、「ATP感受性K+チャネル」（K-ATPチャネル）を血糖非依存的に閉鎖することによって、インスリン分泌を促進する。（実践薬学2017,p.356、インスリンの分泌機序とSU薬の薬理作用）

グリニド薬は、SU薬（グリベンクラミド）からの派生品である。p.373

「グリベンクラミドのスルホニルウレア基とシクロヘキシル基をカルボキシル基（必須官能基）に変換したものがメグリチニド。メグリチニド類縁体（アナログ）がグリニド薬」である。p.373

グリニド薬の半減期は、SU薬よりも短く（0.8～1.3hr）、作用時間はさらに短い（3～4hr）。p.370（表8：各SU薬、グリニド薬の半減期と作用時間）

ナテグリニドとミチグリニドの場合、「カルボキシル基と不斉炭素からなる構造がスルホニルウレア基の三次元構造と類似」しており、受容体（SUR1）の「トルブタミド結合部位に結合する」。p.371

「レバグリニドはベンズアミド類似骨格を持つためベンズアミド結合部位に結合する」。p371

いずれの薬物も、受容体（SUR1）との結合部位は1か所であり、グリベンクラミドやグリメピリドの2か所ほどの結合力は持たない。

医薬品各種（グリニド薬）

グリニド薬は、いずれも水溶性であるが、代謝を受けてさらに水溶性となって排泄される。
その代謝過程がそれぞれ異なっている。
なお、グリニド薬は、いずれも不斉炭素原子を持っている。

以下、主として「実践薬学2017」（pp.373-378）を参考にまとめた。

ファスティック、スターシス（一般名：ナテグリニド）

「空腹時血糖への影響が少なく、インスリンの分泌ピークを早期にシフトさせ、食後高血糖を改善」。（今日の治療薬2020,p.385）

ナテグリニドは、透析患者には禁忌である

【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
透析を必要とするような重篤な腎機能障害のある患者
低血糖を起こすおそれがある。（ファスティック添付文書より）

透析患者などの重篤な腎機能障害のある患者において、低血糖性昏睡に至り回復せず死亡した症例が市販後に報告されている。

これは、遷延性低血糖によるものであり、その原因は、ナテグリニドの主代謝物が活性を持っていることによると考えられている。
以下のとおりである。

ナテグリニドの未変化体の尿中排泄率は5％である。
しかしながら、「ナテグリニドの主な代謝物であるM1は、活性こそ未変化体の1/6～1/5にすぎないものの、尿中排泄率は80％にもなる。これが遷延性低血糖の原因と考えられている」。
なお、この主代謝物であるM1（イソプロピル基の水酸化体）が主代謝産物全体の40％を占める。
（実践薬学2017,p.374-375、図16：ナテグリニドの代謝経路）

さらに、「尿毒素の蓄積に起因すると考えられる、OATP1B1を介した肝細胞への取り込み阻害も起きている可能性がある」。p.378 ⇒参照（デュロキセチンと尿毒素の蓄積）

ナテグリニドは、高齢者ではAUCの増加が認められる

ナテグリニドを65歳以上の高齢者に投与したところ、非高齢者と比べてAUCの増加が認められた。P.376-377

腎機能低下時の用法・用量（ナテグリニド）

「腎機能低下時に最も注意の必要な薬剤投与量一覧」日本腎臓病薬物療法学会（2019年4月1日改訂（32版））⇒注）2021年改訂34.1版有り

• CCr（60mg/dL以上）、常用量
  1回90mgを1日3回、毎食直前、最大1回120mg
• CCr（30～60mg/dL未満）
  活性代謝物が蓄積しやすいため慎重投与
• CCr（30mg/dL未満）
  禁忌（透析を必要とするような重篤な腎機能障害のある患者は、活性代謝物が蓄積することによって低血糖が起こりやすい）

ナテグリニドは、CYP2C9の基質薬である（影響を中程度に受けやすい）

• 「医療現場における薬物相互作用へのかかわり方ガイド」日本医療薬学会（2019年11月）p.45→「CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例（特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物）」
• ｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月）、（実践薬学2017,pp.146-147）
• 臨床試験における血中濃度変化から推定されたCYP2C9のCRおよびIR値
  ナテグリニド：CR(CYP2C9)0.48、（PISCS2021,p.52）

グルファスト（一般名：ミチグリニド）

ナテグリニドに準ずる。
透析患者：慎重投与。

ミチグリニド服用患者では、腎機能の程度に応じてｔ1/2（hr）が大幅に延長する

ミチグリニド（肝消失型薬物）は、大部分（約74％）が肝臓でグルクロン酸抱合を受ける。
そして、尿細管で再吸収を受けることなく尿中に排泄される。
したがって、腎機能低下患者には安全に使用できる薬物のはずである。p.375

ところが、ミチグリニドのインタビューフォームには、腎機能正常患者、腎機能低下患者そして慢性腎不全患者（透析実施中）というようにCCrが低下するに伴い、ミチグリニドのｔ1/2（hr）が1.48、3.22、そして11.7と延長するというデータが示されている。p.375-376

これは、「代謝物の蓄積により親化合物の消失速度を低下させる」現象が起こっているためと考えられる。
「クロフィブラート、ロラゼパム、アセトアミノフェンなどで報告されている」現象と同じである。p.376

ミチグリニドは、高齢者でも安心して使用できる薬物である

ミチグリニドはCYPの代謝を受けずほとんどグルクロン酸抱合である。したがって、加齢の影響を受けにくい。

高齢者（65歳以上）でＣmaxがやや低下するものの、そのほかのパラメータでは非高齢者（20～35歳）との間に差は認められない。p.376

シュアポスト（一般名：レパグリニド）

「ナテグリニド、ミチグリニドよりインスリン分泌を促進する時間が長く、血糖降下作用が大きい」。（今日の治療薬2020,p.386）
透析患者：慎重投与。

レパグリニドは、CYP2C8の基質薬である（影響を強く受けやすい）

• ｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月）
  （実践薬学2017,pp.146-147）

レパグリニドは、主として薬物代謝酵素CYP2C8及び一部CYP3A4で代謝される。

そして、クロピドグレルとの併用によりレパグリニドの血糖降下作用が増強される。作用機序は、以下のとおりである。

「プラビックス（クロピドグレル硫酸塩）のグルクロン酸抱合体は強力なCYP2C8阻害薬であり、主にCYP2C8で代謝されるレパグリニドのＣmaxおよびAUCを上昇させる」。その結果、レパグリニドの血糖降下作用が増強される恐れがある。（実践薬学,p.126）

併用時の血中濃度の上昇度は、以下のとおりである。

• プラビックス300mg／レパグリニド0.25mg併用：Cmax2.5倍、AUC5.1倍、t1/2,1.4倍
• プラビックス75mg／レパグリニド0.25mg併用：Cmax2.0倍、AUC3.9倍、t1/2,1.2倍

「健康成人（外国人）に、クロピドグレル（1日1回3日間、1日目300mg、2～3日目75mg）を投与し、1日目と3日目に本剤（0.25mg）を併用したとき、レパグリニドのCmax及びAUC0-∞は、本剤を単独投与したときと比較して1日目は2.5及び5.1倍、3日目は2.0及び3.9倍に増加した。また、t1/2は1.4及び1.2倍であった」。（シュアポスト添付文書）

レパグリニドとプラビックスは、併用注意（併用禁忌ではなく）である

プラビックス300mg／レパグリニド0.25mg併用時、レパグリニドのAUC5.1倍となっている（前述）。

これを、健康成人でレパグリニド0.25mg×5倍＝1.25mg投与した場合に相当すると考えると、レパグリニドの最大用量1mg（1回量を1mgまで増量することができる）を超えていることになる。

当然、併用禁忌の措置がとられてもおかしくない組合せであると考えられる。ただし、実際には併用注意となっている。それには、次のような理由が考えられる。

シュアポスト錠0.25mgは割線入りである。つまり、用量調節が可能であり、最小用量は0.125mgということになる。そうなると、0.125mg×5倍＝0.625mgとなって、最大用量1mgの範囲に収まっている。

ただし、これはあくまでも推測に過ぎない。危ない組み合わせであると感じる現場感覚が大切である。そして、実際には、ミチグリニド（CYP2C8が関与しない）に変薬を提案することなどが考えられる。（実践薬学2017,p.128）

レパグリニドはOATP1B1の基質であり、腎機能低下の影響を受ける

レパグリニド（肝消失型薬物）は、主として薬物代謝酵素CYP2C8（一部CYP3A4）で代謝される。
そして、代謝物の大部分は胆汁から排泄される（尿中排泄率＜8％）ので、腎機能低下による影響はないと思われる。

ところが、レバグリニドはOATP1B1の基質薬であり、腎機能低下（CCｒ＜30mL/分）に伴う尿毒素の蓄積によって、レバグリニドのAUCは3倍程度まで上がってしまう。p.378（表9：OATP1B1により肝に取り込まれる薬剤の体内動態と腎機能の影響）

レパグリニドは、2型糖尿病高齢者ではAUCの増加が認められる

レパグリニドを2型糖尿病高齢者に投与したところ、健康成人と比べてAUCの増加が認められた。p.377

高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）

厚生労働省「高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）」2018年5月

別表1．高齢者で汎用される薬剤の基本的な留意点（糖尿病治療薬）

高齢者糖尿病では安全性を十分に考慮した治療が求められる。特に75歳以上やフレイル・要介護では認知機能や日常生活動作（ADL）、サポート体制を確認したうえで、認知機能やADLごとに治療目標を設定※すべきである。
※2016年に日本糖尿病学会・日本老年医学会の合同委員会により高齢者の血糖コントロール目標（HbA1c値）が制定。（糖尿病治療薬）

• 高齢者では、生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら、低用量から使用を開始するなど、慎重に投与する。
• 高齢者はシックデイに陥りやすく、また低血糖を起こしやすいことに注意が必要である。

• インスリン製剤も、高血糖性昏睡を含む急性病態を除き、可能な限り使用を控える。
• SU薬（グリメピリド［アマリール］、グリクラジド［グリミクロン］、グリベンクラミド［オイグルコン、ダオニール］など）のうち、グリベンクラミドなどの血糖降下作用の強いものの投与は避けるべきであるが、他のSU薬についてもその使用はきわめて慎重になるべきで、低血糖が疑わしい場合には減量や中止を考慮する。
  SU薬は可能な限り、DPP-4阻害薬への代替を考慮する。
• メトホルミン［グリコラン、メトグルコ］では低血糖、乳酸アシドーシス、下痢に注意を要する。
• チアゾリジン誘導体（ピオグリタゾン［アクトス］）は心不全等心臓系のリスクが高い患者への投与を避けるだけでなく、高齢患者では骨密度低下・骨折のリスクが高いため、患者によっては使用を控えたほうがよい。
• α-グルコシダーゼ阻害薬（ミグリトール［セイブル］、ボグリボース［ベイスン］、アカルボース［グルコバイ］）は、腸閉塞などの重篤な副作用に注意する。
• SGLT2阻害薬（イプラグリフロジン［スーグラ］、ダパグリフロジン［フォシーガ］、ルセオグリフロジン［ルセフィ］、トホグリフロジン［デベルザ、アプルウェイ］、カナグリフロジン［カナグル］、エンパグリフロジン［ジャディアンス］）は心血管イベントの抑制作用があるが、脱水や過度の体重減少、ケトアシドーシスなど様々な副作用を起こす危険性があることに留意すべきである。
  高度腎機能障害患者では効果が期待できない。
  また、中等度腎機能障害患者では効果が十分に得られない可能性があるので投与の必要性を慎重に判断する。
  尿路・性器感染のある患者には、SGLT2阻害薬の使用は避ける。
  発熱・下痢・嘔吐などがあるときないしは食思不振で食事が十分摂れないような場合（シックデイ）には必ず休薬する。

• インスリン製剤やSU薬以外でも複数種の薬剤の使用により重症低血糖の危険性が増加することから、HbA1cや血糖値をモニターしながら減薬の必要性を常に念頭においておくべきである。
• SU薬やナテグリニド［ファスティック、スターシス］は主にCYP2C9により代謝されるので、CYP2C9阻害薬との併用に注意する。
• SGLT2阻害薬は脱水リスクの観点から利尿薬との併用は避けるべきである。

別表3．代表的腎排泄型薬剤（糖尿病治療薬）

• メトホルミン塩酸塩（ビグアナイド薬、メトグルコ）
• シタグリプチンリン酸塩水和物（DPP-4阻害薬、グラクティブ、ジャヌビア）
  アログリプチン安息香酸塩（DPP-4阻害薬、ネシーナ） 他

別表4．CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例（CYP2C9）

（ 特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物）

【基質】
ワルファリン（クマリン系薬、ワーファリン）
フェニトイン（抗てんかん薬（主にNaチャネル阻害）、アレビアチン、ヒダントール）
グリメピリド（（スルホニル尿素（SU類）（第三世代）、アマリール）
グリベンクラミド（スルホニル尿素（SU類）（第二世代）、オイグルコン、ダオニール）
ナテグリニド（即効型インスリン分泌促進薬、ファスティック、スターシス）
ジクロフェナク（NSAIDs[アリール酢酸系（フェニル酢酸系）]、ボルタレン）
セレコキシブ（NSAIDs（コキシブ系）、セレコックス）
フルバスタチン（スタチン（HMG-CoA還元酵素阻害薬）、ローコール）

【阻害薬】
ミコナゾール（深在性・表在性抗真菌薬（イミダゾール系）、フロリード）
フルコナゾール（深在性抗真菌薬（トリアゾール系）、ジフルカン）
アミオダロン（抗不整脈薬（クラスⅢ群）、アンカロン）
ブコローム（尿酸排泄促進薬、パラミヂン）

【誘導薬】
リファンピシン（抗結核薬、リファジン）

• 基質（相互作用を受ける薬物）は、そのCYP分子種で代謝される薬物である。
  基質の薬物は、同じ代謝酵素の欄の阻害薬（血中濃度を上昇させる薬物等）、誘導薬（血中濃度を低下させる薬物等）の薬物との併用により相互作用が起こり得る。
  一般に血中濃度を上昇させる阻害薬との組み合わせでは基質の効果が強まって薬物有害事象が出る可能性があり、血中濃度を低下させる誘導薬との組み合わせでは効き目が弱くなる可能性がある。
  なお、多くの場合、基質同士を併用してもお互いに影響はない。

• 上記薬剤は2倍以上あるいは1/2以下へのAUCもしくは血中濃度の変動による相互作用が基本的に報告されているものであり、特に高齢者での使用が想定され、重要であると考えられる薬剤をリストアップしている。
  抗HIV薬、抗HCV薬、抗がん薬など相互作用を起こしうる全ての薬剤を含めているものではない。
  組み合わせによっては5倍以上、場合によっては10倍以上に血中濃度が上昇するものもある。

• 本表はすべてを網羅したものではない。
  実際に相互作用に注意すべきかどうかは、医薬品添付文書の記載や相互作用の報告の有無なども確認して個別の組み合わせごとに判断すること。

• ベンゾジアゼピン系薬やCa拮抗薬は主にCYP3Aで代謝される薬物が多い。
  本リストでは、そのなかでもCYP3Aの寄与が高いことが良く知られている薬物を例示した。
• 消化管吸収におけるCYP3A、P糖蛋白の寄与は不明瞭であることが多く、また両方が関与するケースもみられることに注意を要する。
  またCYP3Aの阻害薬については、P糖蛋白も阻害する場合が多い。