マクロライド系抗生物質（クラリスなど）

2020年3月13日2021年6月25日

マクロライド系抗生物質（概要）

マクロライド系薬：
作用機序（タンパク合成阻害作用を有する）。
（アミノグリコシド系、マクロライド系、テトラサイクリン系、リンコマイシン系などが同様の作用を有する）

CYPの阻害作用（CYP3A）が強く、この経路で代謝されるほかの薬剤の血中濃度が上昇し薬物有害事象が問題となる恐れがある。（アゾール系抗真菌薬も同様である）

ワルファリンは、抗菌薬との併用時に抗菌薬の腸内細菌抑制作用によりビタミンK産生が抑制され、抗凝固作用が増強する恐れがあるため、血液凝固能を注意深くモニタリングし必要に応じ用量を調整する必要がある。（抗菌薬全般）

医薬品各種（マクロライド系抗生物質）

マクロライド系：「QT延長を来す主な薬剤」（実践薬学2017,p.212）

クラリス、クラリシッド（一般名：クラリスロマイシン）

マクロライド系薬（14員環薬）：
「抗菌力はEMとほぼ同等、酸に安定で血中濃度はEMに比べ高い。組織移行性も良好。肺炎球菌では耐性が進行」。（今日の治療薬,p.69）

錠：200mg、錠小児用：50mg
ドライシロップ（DS）小児用：10％（100mg/g）

抗菌スペクトル（一般感染症）：
ブドウ球菌属、レンサ球菌属、肺炎球菌、モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス、インフルエンザ菌、レジオネラ属、カンピロバクター属、ペプトストレプトコッカス属、クラミジア属、マイコプラズマ属、（百日咳（菌）は適応ではない）
効果がない菌：大腸菌、サルモネラ菌、コレラ菌など。

• 中耳炎や副鼻腔炎（主な起炎菌は肺炎球菌やインフルエンザ菌）⇒βラクタム系
• 呼吸器感染症（百日咳、マイコプラズマ属が起炎菌の場合）⇒マクロライド系
  百日咳（菌）は、クラリスロマイシンでは適応となっていない。
  エリスロマイシンでは適応（菌）となっている。
• 肺炎（レジオネラやクレブシエラ属が起炎菌の場合）⇒ニューキノロン系
  （児島2017,p.188）あくまでも参考

クラリスロマイシンは、CYP3A阻害薬である（強い）

• 「医療現場における薬物相互作用へのかかわり方ガイド」日本医療薬学会（2019年11月）p.45→「CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例（特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物）」
• ｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月）、（実践薬学2017,pp.146-147）
• 阻害薬の臨床用量におけるCYP3A4の阻害率IR（CYP3A4）は、高度である。
  クラリスロマイシン：IR(CYP3A4)0.88S、（PISCS2021,p.47）、CYP3A阻害薬

• 臨床試験における血中濃度変化から推定されたCYP2C9のCRおよびIR値
  クラリスロマイシン：IR(CYP2C9)0.20、（PISCS2021,p.53）、CYP2C9阻害作用

クラリスロマイシンは、P-gp阻害薬である

• 「薬物動態の変化を伴う薬物相互作用2019」／PharmaTribune

クラリスロマイシンは、P糖蛋白（P-gp：排出トランスポーター）阻害薬である。
相互作用を受ける薬物（P-gpの基質）：ジゴキシン（併用によってジゴキシンの腎クリアランスが低下し、血清中濃度が2.5倍に上昇する）。（実践薬学,p.103,104（図４））

（P糖蛋白（P-gp）は）小腸の管腔側膜に発現し薬物の吸収を抑制する一方、肝臓の胆管側膜および腎臓の尿細管側膜に発現し、薬物の胆汁排泄・腎排泄を促進する。（主に消化管・脳からの排出に影響）

（P糖蛋白の）阻害により、一般には基質薬物の吸収促進・排泄抑制が起こり、血中濃度の上昇、薬効・副作用の増強が起こると考えられる。一方、脳内への移行抑制にも働ことから、その阻害は、薬物の脳内移行を上昇させる可能性がある。

クラリスロマイシンは、OATP1B1阻害薬である

クラリスロマイシンは、OATP1B1（取り込みトランスポーター）阻害薬である。
相互作用を受ける薬物（OATP1B1の基質）：グリベンクラミド（「併用注意」添付文書では機序不明の記載有り）など。p.87

OATP1B1は肝臓の血管側膜に発現し、薬物の肝臓への取り込みを促進する。OATP1B1が阻害されると、一般に基質薬物の血中濃度の上昇、薬効・副作用の増強が起こると考えられる。

Giusti-Hayton法による薬物投与設計（クラリスロマイシン）

（どんぐり2019,p.128,253）

70歳女性、体重55kg、血清クレアチニン値1.3mg/dL
クラリスロマイシン錠200mgを処方したい。
投与量あるいは投与間隔を知りたい。

補正係数（G）＝1－未変化体排泄率（fu）×（1－（対象患者のCCr／腎機能正常者のCCr））

尿中未変化体排泄率（fu）＝尿中未変化体排泄量／（投与量×バイオアベイラビリティ（BA））

クラリスロマイシン錠 250mg を経口投与した場合（2 回測定）と同量のクラリスロマイシンラクトビオン酸塩を静脈注射した場合の薬物速度論的パラメータを比較検討した．結果，未変化体のバイオアベイラビリティは 52.55％であった。
健康成人に 14C-クラリスロマイシン 250mg を単回経口投与し、放射能の排泄を測定したところ、投与後 5 日までに投与総放射能の37.9％が尿中，40.2％が糞中に排泄された。
（クラリシッド・インタビューフォーム）

尿中未変化体排泄率（fu）＝250×0.379／250×0.5255
=0.7212

Cockcroft&gaultの式より、
CCr＝｛（140－70）/（72×（1.3＋0.2））｝×55×0.85
＝（70/108）×55×0.85
＝30.30mL/min

補正係数（G)＝1－0.7212×（1－30.3/100）
＝0.4973 ⇒ 50％

クラリスロマイシンの用法・用量（通常感染症）
1回200mg、1日2回投与

結論1）腎機能低下者の投与量＝常用量×補正係数（G）
＝1回200mg×0.5 ⇒ 1回100mg（1日2回投与）

結論2）腎機能低下者の投与間隔＝通常投与間隔／補正係数（G）
＝12時間/0.5 ⇒ 1回200mg（1日1回投与）
ただし、PK/PD理論から考えて、クラリスロマイシンの投与間隔を延長する考え方は成り立つのか？

エリスロシン（一般名：エリスロマイシン）

マクロライド系薬（14員環薬）：
「グラム陽性菌、マイコプラズマ、レジオネラなどに強い抗菌力。肺炎球菌では耐性化が進行」。（今日の治療薬2020,p.68）

腎機能低下時の用法・用量（エリスロマイシン）

• 「末期腎不全（ESKD）で減量が必要な非腎排泄型薬剤」（実践薬学2017,p.190）
  尿中排泄率（12～15％）、ESKDでのクリアランス（-31％）、ESKDの用量（1/2～3/4に減量）
  ⇒参照（デュロキセチンと尿毒素の蓄積）

エリスロマイシンは、CYP3A阻害薬である（中程度）

• 「医療現場における薬物相互作用へのかかわり方ガイド」日本医療薬学会（2019年11月）p.45→「CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例（特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物）」
• ｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月）、（実践薬学2017,pp.146-147）
• 阻害薬の臨床用量におけるCYP3A4の阻害率IR（CYP3A4）は、高度である。
  エリスロマイシン：IR(CYP3A4)0.82S、（PISCS2021,p.47）、CYP3A阻害薬

ジスロマック（一般名：アジスロマイシン）

マクロライド系薬（15員環薬）：
「グラム陽性菌、クラミジア、マイコプラズマなどに強い抗菌力を有し、グラム陰性菌には既存マクロライド薬より強い抗菌力。肺炎球菌には耐性化が進行」。（今日の治療薬2020,p.71）

1日1回500mg、3日間。

「本剤500mg（力価）を1日1回3日間経口投与することにより、感受性菌に対して有効な組織内濃度が約7日間持続することが予測されている」。（ジスロマック添付文書）

• 阻害薬の臨床用量におけるCYP3A4の阻害率IR（CYP3A4）は、軽度である。
  アジスロマイシン：IR(CYP3A4)0.11VW、（PISCS2021,p.47）、CYP3A阻害作用

症例）咽頭炎でアジスロマイシン錠を1回服用した翌日に蕁麻疹出現、他剤変更となる。

蕁麻疹は、アジスロマイシンによる過敏症と考えられる。
血中に薬物が残っている間は症状が出る可能性がある。
半減期62時間×５＝310時間、つまり約13日間程度は注意が必要であろう。

「本剤は組織内半減期が長いことから、投与終了数日後においても副作用が発現する可能性があるので、観察を十分に行うなど注意すること」。（ジスロマック添付文書）

つまり、3日間飲み切った場合、約7日間有効と考えられる。
ところが、副作用は、その倍近くの2週間程度たっても出現する可能性がある。

ルリッド（一般名：ロキシスロマイシン）

マクロライド系薬（14員環薬）：
「肺炎球菌では耐性化が進行」。（今日の治療薬,p.70）

腎機能低下時の用法・用量（ロキシスロマイシン）

• 「末期腎不全（ESKD）で減量が必要な非腎排泄型薬剤」（実践薬学2017,p.190）
  尿中排泄率（7.5～10％）、ESKDでのクリアランス（-42％）、ESKDの用量（1/2に減量）
  ⇒参照（デュロキセチンと尿毒素の蓄積）

ロキシスロマイシンは、CYP2C19阻害薬である（弱い）

• ｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月）、（実践薬学2017,pp.146-147）

• 阻害薬の臨床用量におけるCYP3A4の阻害率IR（CYP3A4）は、軽度である。
  ロキシスロマイシン：IR(CYP3A4)0.35W、（PISCS2021,p.47）、CYP3A阻害薬

高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）

厚生労働省「高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）」2018年5月

別表1．高齢者で汎用される薬剤の基本的な留意点（抗微生物薬）

急性気道感染症のうち感冒や、成人の急性副鼻腔炎、A群β溶血性連鎖球菌が検出されていない急性咽頭炎、慢性呼吸器疾患等の基礎疾患や合併症のない成人の急性気管支炎（百日咳を除く）、および軽症の急性下痢症については、抗菌薬投与を行わないことが推奨されている。
一方、高齢者は上記の感染症であっても重症化する恐れがあることに注意が必要である。（抗微生物薬）

• 細菌感染症が想定され抗菌薬を開始する場合は、原則的にはその細菌感染症の想定されるまたは判明している起因菌に感受性を有する抗菌薬を選択する必要がある。
• 不必要に広域なスペクトラムを有する抗菌薬の長期使用は、薬剤耐性菌の増加に繋がる恐れがあるため注意が必要である。

• 治療期間についても、原則的には感染症の種類毎の標準的な治療期間を遵守する。
  治療期間が短すぎる場合には治療失敗や再発の恐れが、また治療期間が不必要に長過ぎる場合は薬剤耐性菌の増加に繋がる恐れがあるため注意が必要である。
• 投与量に関しては、疾患や抗菌薬の種類毎に標準的な投与量を遵守するが、高齢者では腎機能や肝機能が低下している場合も多いため、それらの状況に応じて適切な用法・用量の調整を行う。
  ただし、急性疾患では、まず十分量を投与し有効性を担保することが、治療タイミングを逸しないためにも肝要であり、高齢者であるからといって少なすぎる投与量で使用した場合、有効性が期待できないだけでなく、薬剤耐性菌の増加に繋がる恐れもあるため注意が必要である。
• 投与量を調整する場合、一回投与量を減ずるか、または投与間隔を延長するかの判断は、薬理作用等の薬剤特性を考慮して行う。
  例えば、フルオロキノロン系抗菌薬（ガレノキサシン［ジェニナック］、シタフロキサシン［グレースビット］、レボフロキサシン［クラビット］、トスフロキサシン［オゼックス］など）等の濃度依存性抗菌薬の場合は、一回投与量は減ずること無く、投与間隔を延長するほうがよいと考えられる。
• バンコマイシン塩酸塩やアミノグリコシド系抗菌薬（カナマイシン）、フルオロキノロン系抗菌薬、セフェピム［マキシピーム］、アシクロビル［ゾビラックス］などの薬剤については、腎機能の低下した高齢者では薬物有害事象のリスクが高いため特に注意が必要である。

• マクロライド系抗菌薬（クラリスロマイシン［クラリス、クラリシッド］、エリスロマイシン［エリスロシン］）やアゾール系抗真菌薬（イトラコナゾール［イトリゾール］、ミコナゾール［フロリード］、ボリコナゾール［ブイフェンド］、フルコナゾール［ジフルカン］）はCYPの阻害作用が強く、この経路で代謝される他の薬剤の血中濃度が上昇し薬物有害事象が問題となる恐れがある。
• カルバペネム系抗菌薬は、バルプロ酸ナトリウム［デパケン］と併用した場合、バルプロ酸の血中濃度が低下するため併用禁忌である。
• フルオロキノロン系抗菌薬はNSAIDsとの併用で痙攣誘発の恐れがあるため注意が必要である。
• テトラサイクリン系抗菌薬（ミノサイクリン［ミノマイシン］、ドキシサイクリン［ビブラマイシン］、アクロマイシン）、フルオロキノロン系抗菌薬は、アルミニウムまたはマグネシウム含有薬剤、鉄剤との同時服用で、キレートを形成し吸収が低下するため、併用を避けるか、服薬間隔を空ける必要がある。
• ワルファリンは抗菌薬との併用時に抗菌薬の腸内細菌抑制作用によりビタミンK産生が抑制され、抗凝固作用が増強する恐れがあるため、血液凝固能を注意深くモニタリングし必要に応じ用量を調整する必要がある。
• 抗HIV薬、抗HCV薬は、薬物相互作用が問題となる組み合わせが多岐にわたり、かつ血中濃度の変動も大きいものが多いため、問題がないかどうか個別に注意深く確認する必要がある。

別表3．代表的腎排泄型薬剤（抗微生物薬）

• フルオロキノロン系抗菌薬（レボフロキサシン他）
• バンコマイシン塩酸塩
• アミノグリコシド系抗菌薬（ゲンタマイシン硫酸塩）他
• バラシクロビル塩酸塩
• アシクロビル
• オセルタミビルリン酸塩 他

別表4．CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例（CYP3A）

（ 特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物）

CYP3A

【基質】
トリアゾラム（ベンゾジアゼピン系睡眠薬（超短時間型）、ハルシオン）
アルプラゾラム（ベンゾジアゼピン系抗不安薬、ソラナックス、コンスタン）
ブロチゾラム（ベンゾジアゼピン系睡眠薬（短時間型）、レンドルミン）
スボレキサント（オレキシン受容体拮抗薬、ベルソムラ）
シンバスタチン（スタチン（HMG-CoA還元酵素阻害薬）、リポバス）
アトルバスタチン（スタチン（HMG-CoA還元酵素阻害薬）、リピトール）
フェロジピン（Ca拮抗薬（ジヒドロピリジン系）、スプレンジール）
アゼルニジピン（Ca拮抗薬（ジヒドロピリジン系）、カルブロック）
ニフェジピン（Ca拮抗薬（ジヒドロピリジン系）、アダラート）
リバーロキサバン（DOAC（経口直接Xa阻害薬）、イグザレルト）
チカグレロル（抗血小板薬（P2Y12阻害薬、ブリリンタ）
エプレレノン（カリウム保持性利尿薬、セララ）

【阻害薬】
イトラコナゾール（深在性・表在性抗真菌薬（トリアゾール系）、イトリゾール）
ボリコナゾール（深在性抗真菌薬（トリアゾール系）、ブイフェンド）
ミコナゾール（深在性・表在性抗真菌薬（イミダゾール系）、フロリード）
フルコナゾール（深在性抗真菌薬（トリアゾール系）、ジフルカン）
クラリスロマイシン（マクロライド系薬（14員環）、クラリス、クラリシッド）
エリスロマイシン（マクロライド系薬（14員環）、エリスロマイシン）
ジルチアゼム（Ca拮抗薬（ベンゾジアゼピン系）、ヘルベッサー）
ベラパミル（Ca拮抗薬（クラスⅣ群）、ワソラン）
グレープフルーツジュース

【誘導薬】
リファンピシン（抗結核薬、リファジン）
リファブチン（抗結核薬、ミコブティン）
フェノバルビタール（抗てんかん薬（バルビツール酸系）、フェノバール）
フェニトイン（抗てんかん薬（主にNaチャネル阻害）、アレビアチン、ヒダントール）
カルバマゼピン（抗てんかん薬（主にNaチャネル阻害）、テグレトール）
セントジョーンズワート

• 基質（相互作用を受ける薬物）は、そのCYP分子種で代謝される薬物である。
  基質の薬物は、同じ代謝酵素の欄の阻害薬（血中濃度を上昇させる薬物等）、誘導薬（血中濃度を低下させる薬物等）の薬物との併用により相互作用が起こり得る。
  一般に血中濃度を上昇させる阻害薬との組み合わせでは基質の効果が強まって薬物有害事象が出る可能性があり、血中濃度を低下させる誘導薬との組み合わせでは効き目が弱くなる可能性がある。
  なお、多くの場合、基質同士を併用してもお互いに影響はない。

• 上記薬剤は2倍以上あるいは1/2以下へのAUCもしくは血中濃度の変動による相互作用が基本的に報告されているものであり、特に高齢者での使用が想定され、重要であると考えられる薬剤をリストアップしている。
  抗HIV薬、抗HCV薬、抗がん薬など相互作用を起こしうる全ての薬剤を含めているものではない。
  組み合わせによっては5倍以上、場合によっては10倍以上に血中濃度が上昇するものもある。

• 本表はすべてを網羅したものではない。
  実際に相互作用に注意すべきかどうかは、医薬品添付文書の記載や相互作用の報告の有無なども確認して個別の組み合わせごとに判断すること。

• ベンゾジアゼピン系薬やCa拮抗薬は主にCYP3Aで代謝される薬物が多い。本リストでは、そのなかでもCYP3Aの寄与が高いことが良く知られている薬物を例示した。
• 消化管吸収におけるCYP3A、P糖蛋白の寄与は不明瞭であることが多く、また両方が関与するケースもみられることに注意を要する。またCYP3Aの阻害薬については、P糖蛋白も阻害する場合が多い。