抗認知症薬（アリセプト、メマリーなど）

2019年11月19日2020年12月5日

抗認知症薬（概略）

認知症の中核症状と周辺症状（行動・心理症状）

以下、「」内は「認知症診療ガイドライン2017」から引用

「認知機能障害のうち、最も中核的な症状は記憶障害である（中略）。約束を忘れたり、物の置き場所がわからなくなったり、話したことを忘れて同じ話を繰り返したりする」。p.207

周辺症状のことは、近年は「行動・心理症状（BPSD）」という名称を使うことが一般的になっている。（BPSD：behavioral and psycological symptoms of dementia）

周辺症状（行動・心理症状）について、ガイドライン2017では次のように説明している。
すなわち、「認知機能障害に加えて、意欲や感情の障害、妄想、幻覚、徘徊、興奮など（中略）を呈することが多い」。p.208

抗認知症薬の作用機序

日本国内では、現在4種類の抗認知症薬が薬価収載されている。
適応はアルツハイマー型認知症あるいはレビー小体型認知症である。（アリセプトのみレビー小体型認知症に適応有り）

抗認知症薬（4製品）は、コリンエステラーゼ阻害薬（AChE阻害薬）とNMDA受容体チャネル阻害薬（NMDA受容体アゴニスト）に分かれる。

抗認知症薬の薬効は、認知症の症状が進行することを抑えることである。
つまり、抗認知症薬の治療効果とは、「病状が変わらない・悪化しない」ということを意味している。（児島2017,p.291）

いずれの抗認知症薬の添付文書においても、「病態そのものの進行を抑制するという成績は得られていない」としている。

ドネペジル、メマンチンの開始用量は、有効用量よりも少量となっている。
その目的は副作用の発現を抑制するためであり、その後は維持量まで増量する。

メマンチンは、代表的な腎排泄型薬物である。

コリンエステラーゼ阻害薬（AChE阻害薬）

ドネペジル（ピペリジン系）、ガランタミン（アルカロイド系）、リバスチグミン（カルバメート系）

AChE阻害薬（ドネペジルなど）は、アセチルコリンエステラーゼ（AChE：アセチルコリン分解酵素）を阻害することによって、脳内ACh量を増加させ、脳内コリン作動性神経系を賦活する。

「アルツハイマー型認知症及びレビー小体型認知症では、脳内コリン作動性神経系の顕著な障害が認められている。本薬は、アセチルコリン（ACh）を分解する酵素であるアセチルコリンエステラーゼ（AChE）を可逆的に阻害することにより脳内ACh量を増加させ、脳内コリン作動性神経系を賦活する」。（アリセプト添付文書より）

なお、抗コリン薬（ムスカリン性コリン受容体拮抗薬）は、脳内コリン作動性神経系を抑制する薬物である。

NMDA受容体チャネル阻害薬（NMDA受容体アゴニスト）

メマンチン（アダマンタン誘導体）

NMDA受容体アゴニスト（メマンチン）は、NMDA受容体チャネル阻害作用により、グルタミン酸神経系の機能異常を抑制する。

「アルツハイマー型認知症ではグルタミン酸神経系の機能異常が関与しており、グルタミン酸受容体のサブタイプであるNMDA（N-メチル-D-アスパラギン酸）受容体チャネルの過剰な活性化が原因の一つと考えられている。メマンチンはNMDA受容体チャネル阻害作用により、その機能異常を抑制する」。（メマリー添付文書より）

治療のアルゴリズム（重症度によって使い分ける）

• 軽度：各薬剤の特徴を考慮して、ChEIのいずれか1剤を選択して投与する。効果がないか不十分、効果減弱、あるいは、副作用で継続できなくなった場合には、他のChEIへの変更を考慮する。
• 中等度：各薬剤の特徴を考慮して、ChEIの1剤かメマンチンを選択して投与する。効果がないか不十分、効果減弱、あるいは、副作用で継続できなくなった場合には、他のChEIかメマンチンに変更、あるいは、ChEIとメマンチンとの併用がされていない場合には併用を考慮する。
• 重度：ドネペジル5～10㎎、あるいは、メマンチン、両者の併用を考慮する。いずれの薬剤も効果がなかったり、副作用で継続できなくなった場合には投与中止も考慮するが、薬剤の中断により認知機能低下が急速に進行する例があり、投与中止の判断は慎重に行う。

以上、全て引用「認知症診療ガイドライン2017,p.226-227」より。

児島（2017,p.290）は、認知症診療ガイドライン2010を参照して、「軽症の場合、アリセプトを使う」としている。
ただし、同2017版で確認する限り、「軽度：各薬剤の特徴を考慮して、ChEIのいずれか1剤を選択して投与する」となっている。

参考）実践薬学2017,p.426「病期別の治療薬剤の選択アルゴリズム」
参考）実践薬学2017,p.427「ChEIの構造式」

コリンエステラーゼ阻害薬（AChE阻害薬）は、それぞれ構造式が異なっており、相互に切り替えて服用する意義はある。

医薬品各種（抗認知症薬）

慢性疼痛治療に対する使用薬剤：
「慢性疼痛治療ガイドライン2018」頭痛・口腔顔面痛

• メマンチン（NMDA受容体拮抗薬）：２C（使用することを弱く推奨する）
  積極的な適応とはなっていない。

（注：実践薬学2017,p.316「片頭痛の予防薬（グループ別）」は、「慢性頭痛の診療ガイドライン2013」,p.150（日本頭痛学会）からの引用である→古い）

⇒「片頭痛、慢性頭痛治療薬（トリプタン系薬など）」

アリセプト（一般名：ドネペジル）

抗認知症薬（コリンエステラーゼ阻害薬）：
「軽度から高度までの幅広い適応」。（今日の治療薬2020,p.967）

アリセプト細粒（0.5％、5mg/g）
アリセプト錠（3mg、5mg、10mg）
アリセプトD錠（口腔内崩壊錠、3mg、5mg、10mg）
アリセプト・ドライシロップ（DS、1％、10mg/g）
内用ゼリー（3mg、5mg、10mg）

ドネペジルは、アセチルコリン（ACh）の濃度を高め、神経伝達を改善する。
つまり、AChEの阻害作用を有する。

効能・効果、用法・用量（アリセプト）

【効能・効果】
アルツハイマー型認知症及びレビー小体型認知症における認知症症状の進行抑制

【用法・用量】
〈アルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制〉
通常、成人にはドネペジル塩酸塩として1日1回3mgから開始し、1～2週間後に5mgに増量し、経口投与する。
高度のアルツハイマー型認知症患者には、5mgで4週間以上経過後、10mgに増量する。
なお、症状により適宜減量する。
〈レビー小体型認知症における認知症症状の進行抑制〉
通常、成人にはドネペジル塩酸塩として1日1回3mgから開始し、1～2週間後に5mgに増量し、経口投与する。
5mgで4週間以上経過後、10mgに増量する。
なお、症状により5mgまで減量できる。

（アリセプト添付文書）

アリセプトの特徴（特長）

• レビー小体型認知症にも適応がある。
• 軽度から中等度、そして重度まで一貫して使用可能である。
• BPSDのうち、不安・抑うつ状態（陰性症状）を和らげる作用がある。
  その結果、全般的に少し活発になる。
• 初期投与量は1日1回3mgから開始する。
• 適宜〈減量〉の記載がある。

初期投与量の1日1回3mgは有効投与量ではなく、消化器症状など服薬継続不可能な副作用が出ないかどうか確認するための投与量となっている。
⇒「3mg／日投与は有効用量ではなく、消化器系副作用の発現を抑える目的なので、原則として1～2週間を超えて使用しないこと」。（アリセプト添付文書より）

消化器系の副作用（頻度は1～3％未満）としては、食欲不振、嘔気、嘔吐、下痢が多い。
（軽い吐き気や食欲不振、便が軟らかくなる、など）

レミニール（一般名：ガランタミン）

抗認知症薬（コリンエステラーゼ阻害薬）：
「APL作用」。（今日の治療薬2020,p.967）

ガランタミン錠（4mg、8mg、12mg）
ガランタミンOD錠（4mg、8mg、12mg）
内用液（4mg/mL）

ガランタミンは、アセチルコリン（ACh）の濃度を高め、神経伝達を改善する。
つまり、AChEの阻害作用を有する。
さらに、ニコチン性ACh受容体において、AChの作用をアロステリックに増強する。

APL作用とは，ニコチン性アセチルコリン受容体において，ガランタミンがアセチルコリンとは異なる部位（アロステリック部位）に結合し，アセチルコリンが受容体に結合した際の働きを増強させる作用である。

（北村伸,日本生物学的精神医学会誌 22(4):249-252,2011）

効能・効果、用法・用量（レミニール）

【効能・効果】
軽度及び中等度のアルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制

【用法・用量】
通常、成人にはガランタミンとして1日8mg（1回4mgを1日2回）から開始し、4週間後に1日16mg（1回8mgを1日2回）に増量し、経口投与する。
なお、症状に応じて1日24mg（1回12mgを1日2回）まで増量できるが、増量する場合は変更前の用量で4週間以上投与した後に増量する。

（レミニール添付文書）

リバスタッチ、イクセロン（一般名：リバスチグミン）

抗認知症薬（コリンエステラーゼ阻害薬）：
「唯一の貼付剤。ブチリルコリンエステラーゼ阻害作用」。（今日の治療薬2020,p.968）

リバスタッチ・パッチ（4.5mg、9mg、13.5mg、18mg）

リバスチグミンは、AChEの阻害作用に加えて、ブチリルコリンエステラーゼ（BuChE）の阻害作用も併せ持っている。

効能・効果、用法・用量（リバスタッチ）

【効能・効果】
軽度及び中等度のアルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制

【用法・用量】
通常、成人にはリバスチグミンとして1日1回4.5mg から開始し、原則として4週毎に4.5mgずつ増量し、維持量として1日1回18mgを貼付する。
また、患者の状態に応じて、1日1回9mgを開始用量とし、原則として4 週後に18mgに増量することもできる。
本剤は背部、上腕部、胸部のいずれかの正常で健康な皮膚に貼付し、24時間毎に貼り替える。

メマリー（一般名：メマンチン）

抗認知症薬（NMDA受容体アンタゴニスト）：
「NMDA受容体拮抗作用」。（今日の治療薬2020,p.968）

メマリー錠（5mg、10mg、20mg）
メマリーOD錠（5mg、10mg、20mg）
メマリー・ドライシロップ（DS、2％）

中等度以上で使用可能であり、コリンエステラーゼ阻害薬（ChEI）とも併用できる。

効能・効果、用法・用量（メマンチン）

【効能・効果】
中等度及び高度アルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制

【用法・用量】
通常、成人にはメマンチン塩酸塩として1日1回5mgから開始し、1週間に5mgずつ増量し、維持量として1日1回20mgを経口投与する。

認知症患者の多くは介護を必要とする。
その時に、患者が「介護者に対して興奮し、暴言を吐いたり暴力を振るったりすると、介護が非常にむつかしく」なる。
メマリーは、BPSDのうち興奮・攻撃性（陽性症状）を和らげる作用があるので、こうした介護の負担を特に減らすことのできる薬物である。（児島2017,p.290）

「1日1回5mgからの漸増投与は、副作用の発現を抑える目的であるので、維持量まで増量すること」。
投与初期には、「めまい」など精神神経系の副作用が出やすい。（メマリー添付文書より）

腎機能低下時の用法・用量（メマンチン）

「腎機能低下患者さんへの投与量記載がある薬剤例（内服のみ）」（どんぐり2019,pp.108-111）

メマリーは腎排泄型の薬物であり、腎機能の程度に応じて用量を調節する必要がある。
高齢者、特に認知症の患者では日中の傾眠傾向が強くなることが多く、抗認知症薬メマリ―の過剰投与で傾眠傾向はさらに強まる。

「高度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス値：30mL/min未満）のある患者には、患者の状態を観察しながら慎重に投与し、維持量は1回10mgとすること」。（メマリー添付文書より）

「腎機能低下時に最も注意の必要な薬剤投与量一覧」日本腎臓病薬物療法学会（2019年4月1日改訂（32版））⇒注）2021年改訂34.1版有り

• CCr（60mg/dL以上）、常用量
  1日1回5mgから開始し、1週間に5mgずつ増量し、維持量として1日1回20mg
• CCr（30～60mg/dL未満）
  維持量1日1回10～20mg
• CCr（15～30mg/dL未満）
  維持量1日1回10mg
• CCr（15mg/dL未満、透析患者を含む）
  維持量1日1回10mgまで

メマンチンの用法・用量を考える

（どんぐり2019,pp.160,258-260）

84歳男性、体重60kg、血清クレアチニン1.6mg/dL
症状が進行しているので、メマンチンを増量したい。
メマンチン塩酸塩錠10mg、1回1錠、1日1回朝食後、30日分
（現在既に2か月服用継続中である）

Cockcroft&Gaultの式より、

CCr＝｛（140－84）/（72×（1.6＋0.2））｝×60
＝（56/129.6）×60
＝25.9mL/min

高度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス値：30mL/min未満）のある患者には、患者の状態を観察しながら慎重に投与し、維持量は1日1回10mgとすること。（メマリー添付文書）

以上、添付文書上は増量の余地はなさそうである。
もし増量するならば、薬理作用による副作用が起こる可能性が高まる。

処方医へ投与量を提案するに当たって、消失半減期及び定常状態平均血中濃度を推算してみる。

メマンチンの尿中未変化体排泄率（fu）など

• 尿中未変化体排泄率（fu）＝尿中未変化体排泄量／（投与量×バイオアベイラビリティ）
  「健康成人男性に、メマンチン塩酸塩5mgを1日3回経口投与し、定常状態に到達した13日目の初回投与時に14C-標識体5mgを経口投与したところ、総放射能の尿中への累積排泄率は投与20日後までに83.2±11.7%であり、糞中への累積排泄率は7日後までに0.54±0.41%であった（外国人データ）」。（メマリー添付文書）
• 「メマンチン塩酸塩 40mg 単回投与時の絶対バイオアベイラビリティ：97％（外国人データ）」。（メマリー・インタビューフォーム添付文書）
• 消失半減期：63.1±11.8時間（投与量10mg、健康成人男性）

したがって、
尿中未変化体排泄率（fu）
＝（5mg×0.832）／（5mg×0.97）
＝0.8577⇒0.858

メマンチンの高齢者における消失半減期を推算する

高齢者消失半減期
＝若年者消失半減期／{1-尿中未変化体排泄率（fu）×[（若年者CCr－高齢者CCr）／若年者CCr]}
＝63.1／{1-0.858×[（100－25.9）／100]}
＝63.1／0.364
＝173.35（hr）⇒ 63.1時間から173.4時間へ2.7倍以上延長している。

定常状態到達時間は、消失半減期（173.4時間）の5倍で、36日となる。

定常状態における平均血中濃度を求める

平均血中濃度（Ｃss.ave） ＝ （Ｆ×Ｓ×Dose/τ）/（Ｖd×Ｋe）
Ｆ：バイオアベイラビリティ、Ｓ：塩係数、Dose：投与量、τ：投与間隔、Vd：分布容積、Ke：消失速度定数

バイオアベイラビリティ（F）＝97％
塩係数（S）＝（215.76－35.5）／215.76
＝0.835
投与量（Dose）＝10mg
投与間隔（T）＝24時間
分布容積（Vd）＝617.4L
消失速度定数（Ke）＝0.693／消失半減期（T1/2）
＝0.693/173.4
＝0.004

平均血中濃度（Ｃss.ave） ＝（0.97×0.835×10/24）／（671.4×0.004）
＝0.337／2.6856
＝0.125（mg/L）⇒125ng/mL

アルツハイマー型認知症患者（10mg/日：11例、20mg/日：12例）に、メマンチン塩酸塩1日1回（朝食後）5mgから開始し、1週間ごとに5mgずつ漸増し10mg又は20mgを維持用量として24週間反復経口投与したとき、血漿中濃度は投与4週後ではほぼ定常状態に達しており、その時の血漿中濃度は10mg/日群で64.8～69.8ng/mL、20mg/日群で112.9～127.8ng/mLであった。（メマリー添付文書）

以上、1日1回10mg投与時の平均血中濃度の推測値125ng/mLは、20mg／日投与群に相当する値となっており、増量の余地はないと判断される。

抗認知症薬以外の薬物のことなど

認知症に使用する漢方（抑肝散など）

（実践薬歴2018,pp.126-130）

認知症の中核症状に対して

釣藤散、八味地黄丸など
クラシエ加味温胆湯エキス顆粒（第2類医薬品）

BPSDの陽性症状に対して

抑肝散

以下、「」内は「高齢者の安全な薬物療法ガイドライン2015」から引用。

「BPSDのなかでも易怒、幻覚、妄想、昼夜逆転、興奮、暴言、暴力など、いわゆる陽性症状に有効であり、うつ、不安、悲哀、無動、食欲不振といった陰性症状には無効であるのみならず、症状を増悪させることすらある」。p.146

「高齢者では基本的に1日常用量の2/3程度、分2から開始する」。p.146
「抑肝散の使用に当たっては生薬として含まれる甘草による低K血症に注意が必要である」。p.41
「浮腫、高血圧、不整脈など低K血症による諸症状を呈することがある」。p.140
「開始後1カ月ほどで必ず血中K濃度を測定すること」。p.146

陽性症状で胃腸が弱い場合などは、抑肝散加陳皮半夏が適している。

BPSDの陰性症状に対して

人参養栄湯などが用いられる。

抗コリン作用のある薬物は認知機能を低下させる

認知症患者の脳内ACh量は低下している。

こうした患者に抗コリン作用を有する薬物を投与すると、さらなる認知機能低下を招く恐れがある。また抗コリン作用の大小は、単剤の抗コリン作用の強弱だけではなく、複数の薬物を合わせた総コリン負荷が関与することに注意する必要がある。（実践薬歴2018,pp.118-122,138-142）

抗コリン負荷による認知症・アルツハイマー病の発症リスクp.139
抗コリン作用を有する薬剤p.141
抗コリン作用リスクスケールp.142

高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）

厚生労働省「高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）」2018年5月

別表3．代表的腎排泄型薬剤（精神・神経疾患治療薬）

• 炭酸リチウム（気分安定薬）
• スルピリド（ベンザミド系抗精神病薬）
• リスペリドン（抗精神病薬、セロトニン・ドパミン遮断薬（SDA））
• アマンタジン塩酸塩（パーキンソン病治療薬、ドパミン遊離促進薬）
• メマンチン塩酸塩 他（抗認知症薬（NMDA受容体アンタゴニスト））

参考URL

アリセプトを正しく服薬していただくために
https://www.med.nagoya-u.ac.jp/pharmacy/03/textbook/ikiiki/textbook.pdf

認知症疾患診療ガイドライン2017（日本神経学会）
https://www.neurology-jp.org/guidelinem/nintisyo_2017.html

高齢者の安全な薬物療法ガイドライン2015（日本老年医学会ほか）
https://www.jpn-geriat-soc.or.jp/info/topics/pdf/20170808_01.pdf

AnswersNews 2018/06/07
「医療上の利益が不十分」アルツハイマー型認知症治療薬 フランスで保険適用を外されたワケ
https://answers.ten-navi.com/pharmanews/14317/