免疫抑制薬（メトトレキサート、タクロリムス、シクロスポリンなど）
医薬品各種（免疫抑制薬）
疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs：Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs）
免疫抑制薬の相互作用の概要
未完
リウマトレックス（一般名：メトトレキサート）
免疫抑制薬（DMARDs）:
「抗リウマチ薬のアンカードラッグ。5～6日／週の休薬が必須。ガイドラインで強い推奨」。（今日の治療薬2021,p.334）
腎機能低下時の用法・用量（メトトレキサート）
「腎機能低下時に特に注意が必要な経口薬の例」（実践薬学2017,p.163）
尿中未変化体排泄率（90％）、減量法の記載無し。
腎障害患者は禁忌。
「腎機能低下時に最も注意の必要な薬剤投与量一覧」日本腎臓病薬物療法学会（2019年4月1日改訂（32版））⇒注）2021年改訂34.1版有り
- CCr（60mg/dL以上）、常用量
１）関節リウマチ：6mg/週で開始し、4～8週間経過しても効果不十分であれば8～16mg/週まで増量。1週間あたりの投与量を1～3回に分割し、12時間間隔で1～2日間かけて投与（関節リウマチ治療におけるメトトレキサート診療ガイドライン. 日本リウマチ学会2010） - CCr（30～60mg/dL未満）
低用量から開始し，最初から葉酸の併用が望ましい（関節リウマチ治療におけるメトトレキサート診療ガイドライン. 日本リウマチ学会2010） - CCr（30mg/dL未満、透析患者を含む）
禁忌（関節リウマチ治療におけるメトトレキサート診療ガイドライン. 日本リウマチ学会2010）
プログラフ（一般名：タクロリムス）
免疫抑制薬（カルシニューリン阻害薬）：
「わが国初の薬物。T細胞に特異的に作用し、IL-2などのサイトカイン産生を抑制」。（今日の治療薬2021,p.337）
- 「QT延長を来す主な薬剤」（実践薬学2017,p.212）
食後の服用によって、空腹時及び食前の服用と比べて血中濃度が低下する。
柑橘類（CYP3A阻害作用）に注意する。
タクロリムスは、CYP3Aの基質薬である（影響を中程度に受けやすい）
- ｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月）、（実践薬学2017,pp.146-147）
- 基質薬の経口クリアランスに対するCYP3A4の寄与率CRは、中等度である。
CR(CYP3A4)0.66M、（PISCS2021,p.46）、CYP3A4基質薬
タクロリムスの定常状態平均血中濃度を求める
（どんぐり2019,p.91）
体重50kg、腎移植後の管理
タクロリムスカプセル1mg、1回3カプセル、1日2回朝夕、30日分
消失半減期（hr）= 7.93±5.16h（hr）
投与間隔/消失半減期＝12/8=1.5＜3.0⇒定常状態がある
平均血中濃度（Ｃss.ave） ＝ （Ｆ×Ｓ×Dose/τ）/（Ｖd×Ｋe）
バイオアベイラビリティ（F)＝20±17.8％［成人腎移植患者9例に0.125～0.24mg/kg経口投与(カプセル)時］
塩係数（S)＝0.98（小数点第3位繰上げ）、（H2O＝18、（822.03-18）/822.03≒0.978）
1回投与量（Dose）＝3mg
投与間隔（τ）＝12時間
分布容積（Vd）＝1.010±0.382L/kg
消失速度定数（Ke）＝0.693/t1/2
＝0.693/7.93≒0.087（/hr）
平均血中濃度（Ｃss.ave）
＝（0.2×0.98×3mg/12hr）/（1.01L/kg×50kg（体重）×0.087hr）
＝0.049/4.3935
＝0.0112mg/L⇒11.2ng/ｍL
単回投与時の最高血中濃度（定常状態の血中濃度ふり幅）
＝（Ｆ×Ｓ×Dose）/（Ｖd）
＝（0.2×0.98×3mg）／1.01L/kg×50kg（体重）
=0.588/50.5
=0.0116mg/L⇒11.6ng/ｍL
定常状態での最高血中濃度（Ｃss.max）
＝ Ｃss.ave ＋ 1/2×（Ｆ×Ｓ×Dose）/Ｖd
＝11.2＋11.6×1/2
⇒17.0ng/ｍL
定常状態での最低血中濃度（Ｃss.max）
＝ Ｃss.ave － 1/2×（Ｆ×Ｓ×Dose）/Ｖd
＝11.2－11.6×1/2
⇒5.4ng/ｍL
プログラフの有効血中濃度：
5～20ng/ｍL
おおむね有効血中濃度の範囲に入っている。
ネオーラル（一般名：シクロスポリン）
免疫抑制薬（カルシニューリン阻害薬）：
「T細胞に特異的に作用し、IL-2などのサイトカイン産生を抑制」。（今日の治療薬2021,p.336）
「薬物動態の変化を伴う薬物相互作用2019」／PharmaTribune
シクロスポリンは、CYP2C8阻害薬である（中程度）
- ｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月）
（実践薬学2017,pp.146-147）
シクロスポリンは、CYP2C9阻害薬である（中程度）
- ｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月）
（実践薬学2017,pp.146-147）
シクロスポリンは、CYP3A阻害薬である（中程度）
- ｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月）
（実践薬学2017,pp.146-147）
シクロスポリンは、CYP3A4の基質薬である（影響を中程度に受けやすい）
- ｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月）、（実践薬学2017,pp.146-147）
- 基質薬の経口クリアランスに対するCYP3A4の寄与率CRは、高度である。
CR(CYP3A4)0.8S、（PISCS2021,p.46）
シクロスポリンは、P-gp阻害薬である
シクロスポリンは、P糖蛋白（P-gp：排出トランスポーター）阻害薬である。
（P糖蛋白（P-gp）は）小腸の管腔側膜に発現し薬物の吸収を抑制する一方、肝臓の胆管側膜および腎臓の尿細管側膜に発現し、薬物の胆汁排泄・腎排泄を促進する。（主に消化管・脳からの排出に影響）
（P糖蛋白の）阻害により、一般には基質薬物の吸収促進・排泄抑制が起こり、血中濃度の上昇、薬効・副作用の増強が起こると考えられる。一方、脳内への移行抑制にも働ことから、その阻害は、薬物の脳内移行を上昇させる可能性がある。
シクロスポリンは、OATP1B1阻害薬である
シクロスポリンは、OATP1B1（取り込みトランスポーター）阻害薬である。
相互作用を受ける薬物（OATP1B1の基質）：スタチン系薬物など。p.98
OATP1B1は肝臓の血管側膜に発現し、薬物の肝臓への取り込みを促進する。OATP1B1が阻害されると、一般に基質薬物の血中濃度の上昇、薬効・副作用の増強が起こると考えられる。
スタチン系薬は、OATP1B1の基質である。つまり、スタチン系薬はOATP1B1によって肝臓に取り込まれてその作用を発揮する。そこで両者が併用されていると、シクロスポリンのOATP1B1阻害作用によって、スタチン系薬が肝臓に取り込まれなくなる。その結果、スタチン系薬の血中濃度が大幅に上昇する。⇒詳細は「ネオーラルと併用できるスタチンはどれ？」pp.80-84
イムラン、アザニン（一般名：アザチオプリン）
免疫抑制薬[代謝拮抗薬（プリン代謝拮抗薬）]：
「6-MPのプロドラッグ。NUDT15遺伝子型で早期の重症骨髄抑制及び脱毛が予測可能」。（今日の治療薬2021,p.332）
イムラン：錠（50mg）
アロプリノールとの併用で、アザチオプリンの活性代謝物6-メルカプトプリン（6-MP）の代謝酵素であるキサンチンオキシダーゼが阻害される。その結果、6-MPの血中濃度が上昇し、重篤な骨髄抑制が起きる可能性がある。（PharmaStyle No.9 June 2021,13）
セルセプト（一般名：ミコフェノール酸）
免疫抑制薬[代謝拮抗薬（プリン代謝拮抗薬）]：
「シクロホスファミドと同等の効果を有し、重篤な副作用は少ない。催奇形性のため妊婦には禁忌」。（今日の治療薬2020,p.329）
○腎移植後の難治性拒絶反応の治療
（既存の治療薬が無効又は副作用等のため投与できず、難治性拒
絶反応と診断された場合）
○下記の臓器移植における拒絶反応の抑制
腎移植、心移植、肝移植、肺移植、膵移植
○ループス腎炎
腎機能低下時の用法・用量（ミコフェノール酸）
「腎機能低下患者さんへの投与量記載がある薬剤例（内服のみ）」（どんぐり2019,pp.108-111）
オルミエント（一般名：バリシチニブ）
免疫抑制薬（JAK阻害薬）：
「JAK（1と2）の阻害薬。強力だが安全性情報は不十分。腎排泄性のため腎障害では減量」。（今日の治療薬2020,p.335）
既存治療で効果不十分な関節リウマチ（関節の構造的損傷の防止を含む）。
腎機能低下時の用法・用量（バリシチニブ）
「腎機能低下患者さんへの投与量記載がある薬剤例（内服のみ）」（どんぐり2019,pp.108-111）
薬物間相互作用
グレープフルーツジュースとの飲み合わせ（免疫抑制薬）
⇒「グレープフルーツジュースとCa拮抗薬など（CYP3A阻害）」
タクロリムス：CR(CYP3A4)0.66M、（PISCS2021,p.46）
シクロスポリン：CR(CYP3A4)0.8S、（PISCS2021,p.46）
タクロリムス、シクロスポリンは、共にCYP3A4基質薬（中程度に影響を受けやすい）である。
グレープフルーツジュースとは、併用注意（併用に注意すること）となっている。ネオーラル添付文書：
「本剤の血中濃度が上昇することがあるので、本剤服用時は飲食を避けることが望ましい」。プログラフ添付文書：
「腎障害等の副作用が発現することがある。本剤血中濃度のモニターを行い、必要に応じ減・休薬等の処置を行う」。
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１）サリドマイド事件全般について、以下で概要をまとめています。
⇒サリドマイド事件のあらまし（概要）
上記まとめ記事から各詳細ページにリンクを張っています。
（現在の詳細ページ数、20数ページ）２）サリドマイド事件に関する全ページをまとめて電子出版しています。（アマゾンKindle版）
『サリドマイド事件（第7版）』
世界最大の薬害 日本の場合はどうだったのか（図表も入っています）
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2015年3月21日（電子書籍：Amazon Kindle版）
2016年11月5日（第2版発行）
2019年10月12日（第3版発行）
2020年05月20日（第4版発行）
2021年08月25日（第5版発行）
2022年03月10日（第6版発行）
2023年02月20日（第7版発行）、最新刷（2023/02/25）本書は、『サリドマイド胎芽症診療ガイド2017』で参考書籍の一つに挙げられています。
Web管理人
山本明正（やまもと あきまさ）
1970年3月（昭和45）徳島大学薬学部卒（薬剤師）
1970年4月（昭和45）塩野義製薬株式会社 入社
2012年1月（平成24）定年後再雇用満期4年で退職
2012年2月（平成24）保険薬局薬剤師（フルタイム）
2023年1月（令和5）現在、保険薬局薬剤師（パートタイム）
