グレープフルーツジュースとCa拮抗薬など(CYP3A阻害)

2020年9月15日

グレープフルーツジュース(GFJ)とCa拮抗薬の相互作用は有名である

食品をめぐる飲み合わせとして、グレープフルーツジュース(GFJ)とCa拮抗薬の相互作用は有名である。

グレープフルーツ(柑橘類の一種)に含まれるフラノクマリン誘導体は、小腸における薬物代謝酵素(CYP3A4)の働きを不可逆的に阻害する作用を持っている。
そして、Ca拮抗薬は、小腸のCYP3A4で適度に分解されて吸収される薬物、つまりCYP3A基質薬である。

グレープフルーツのエキスであるグレープフルーツジュースとCa拮抗薬を一緒に飲むと、薬物代謝酵素(CYP3A4)の働きが阻害されるため、Ca拮抗薬が分解されることなく血中に入る。
その結果、Ca拮抗薬の血中濃度が高くなり過ぎてしまい(降圧作用が強くなり過ぎて)、頭痛やほてり、めまい・ふらつきなどの副作用を生ずる恐れがある。

なお、フラノクマリン類は、果肉・果汁よりも果皮に多く含まれているので、ジュース以外の加工食品(マーマレードやオイルなど)にも注意が必要である。

そして、グレープフルーツジュースによって阻害されたCYP3A4の働きが元に戻るのには、2~3日程度かかるとされている。
したがって、Ca拮抗薬を継続服用する限り、グレープフルーツジュースは避けるのが賢明であろう。
(各剤の添付文書によっては、投与間隔を空ければ(例えば2時間とか3日程度など)、併用可としている薬物もある)

さらに、フラノクマリン類の含有量は、グレープフルーツ以外の柑橘類ごとに大きな差がある。
中には、フラノクマリン類をほとんど含まないため、飲み合わせに問題がないものもある。
少なくとも、相互作用がある柑橘類をジュースにして大量に摂取することは避けるべきである。

  • 「フラノクマリン」が含まれ、相互作用が報告されている柑橘系
    スウィーティー(オロブランコ)、ザボン(ブンタン、晩白柚)、ハッサク、夏みかん、ダイダイ
  • 「フラノクマリン」が含まれず、相互作用もほとんどない柑橘系
    バレンシアオレンジ、レモン、カボス、温州みかん
    (児島2017,p.28)

そのほか、柑橘類以外にもフラノクマリン類を含む植物はあるものの、それらをジュースにして大量摂取するようなことは、一般的にはないであろう。

グレープフルーツジュース(GFJ)との相互作用は、Ca拮抗薬以外にも、抗不安薬・睡眠薬、脂質異常症治療薬、免疫抑制薬などでも問題となる。
いずれも、CYP3A基質薬である。

参考)
薬備(ヤクビ)〜保険薬局薬剤師のアカデミック備忘録〜鎌田貴志
「柑橘類による各Ca拮抗薬への影響の違いと、柑橘類別のフラノクマリン類含有量をまとめてみる」
https://note.com/pharm_kamadatics/n/n3f2a32def1f5

高齢者の医薬品適正使用の指針(総論編)

厚生労働省「高齢者の医薬品適正使用の指針(総論編)」2018年5月

別表4.CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例

( 特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物)

CYP3A

基質
トリアゾラム(ベンゾジアゼピン系睡眠薬(超短時間型)、ハルシオン)
アルプラゾラム(ベンゾジアゼピン系抗不安薬、ソラナックス、コンスタン)
ブロチゾラム(ベンゾジアゼピン系睡眠薬(短時間型)、レンドルミン)
スボレキサント(オレキシン受容体拮抗薬、ベルソムラ)
シンバスタチン(スタチン(HMG-CoA還元酵素阻害薬)、リポバス)
アトルバスタチン(スタチン(HMG-CoA還元酵素阻害薬)、リピトール)
フェロジピン(Ca拮抗薬(ジヒドロピリジン系)、スプレンジール)
アゼルニジピン(Ca拮抗薬(ジヒドロピリジン系)、カルブロック)
ニフェジピン(Ca拮抗薬(ジヒドロピリジン系)、アダラート)
リバーロキサバン(DOAC(経口直接Xa阻害薬)、イグザレルト)
チカグレロル(抗血小板薬(P2Y12阻害薬)、ブリリンタ)
エプレレノン(カリウム保持性利尿薬、セララ)

阻害薬
イトラコナゾール(深在性・表在性抗真菌薬(トリアゾール系)、イトリゾール)
ボリコナゾール(深在性抗真菌薬(トリアゾール系)、ブイフェンド)
ミコナゾール(深在性・表在性抗真菌薬(イミダゾール系)、フロリード)
フルコナゾール(深在性抗真菌薬(トリアゾール系)、ジフルカン)
クラリスロマイシン(マクロライド系薬(14員環)、クラリス、クラリシッド)
エリスロマイシン(マクロライド系薬(14員環)、エリスロマイシン)
ジルチアゼム(Ca拮抗薬(ベンゾジアゼピン系)、ヘルベッサー)
ベラパミル(Ca拮抗薬(クラスⅣ群)、ワソラン)
グレープフルーツジュース

誘導薬
リファンピシン(抗結核薬、リファジン)
リファブチン(抗結核薬、ミコブティン)
フェノバルビタール(抗てんかん薬(バルビツール酸系)、フェノバール)
フェニトイン(抗てんかん薬(主にNaチャネル阻害)、アレビアチン、ヒダントール)
カルバマゼピン(抗てんかん薬(主にNaチャネル阻害)、テグレトール)
セントジョーンズワート

  • 基質(相互作用を受ける薬物)は、そのCYP分子種で代謝される薬物である。
    基質の薬物は、同じ代謝酵素の欄の阻害薬(血中濃度を上昇させる薬物等)、誘導薬(血中濃度を低下させる薬物等)の薬物との併用により相互作用が起こり得る。
    一般に血中濃度を上昇させる阻害薬との組み合わせでは基質の効果が強まって薬物有害事象が出る可能性があり、血中濃度を低下させる誘導薬との組み合わせでは効き目が弱くなる可能性がある。
    なお、多くの場合、基質同士を併用してもお互いに影響はない。
  • 上記薬剤は2倍以上あるいは1/2以下へのAUCもしくは血中濃度の変動による相互作用が基本的に報告されているものであり、特に高齢者での使用が想定され、重要であると考えられる薬剤をリストアップしている。
    抗HIV薬、抗HCV薬、抗がん薬など相互作用を起こしうる全ての薬剤を含めているものではない。
    組み合わせによっては5倍以上、場合によっては10倍以上に血中濃度が上昇するものもある。
  • 本表はすべてを網羅したものではない。
    実際に相互作用に注意すべきかどうかは、医薬品添付文書の記載や相互作用の報告の有無なども確認して個別の組み合わせごとに判断すること。
  • ベンゾジアゼピン系薬やCa拮抗薬は主にCYP3Aで代謝される薬物が多い。
    本リストでは、そのなかでもCYP3Aの寄与が高いことが良く知られている薬物を例示した。
  • 消化管吸収におけるCYP3A、P糖蛋白の寄与は不明瞭であることが多く、また両方が関与するケースもみられることに注意を要する。
    またCYP3Aの阻害薬については、P糖蛋白も阻害する場合が多い。

薬効群別の相互作用

グレープフルーツジュースとの相互作用

グレープフルーツジュースは、CYP3A阻害薬(強い)である

  • 「医療現場における薬物相互作用へのかかわり方ガイド」日本医療薬学会(2019年11月)
    表:CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例(特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物)p.45
  • 「医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン(最終案)」(2016年7月)
    (実践薬学2017,pp.146-147)

グレープフルーツに含まれるフラノクマリン類は、小腸上皮細胞に存在する代謝酵素CYP3A4を阻害する働きを持っている。

Ca拮抗薬は、消化管から吸収される際に代謝酵素CYP3A4によって適度に分解されている。
そこにグレープフルーツが存在すると、代謝酵素CYP3A4の働きが阻害されるため、Ca拮抗薬の作用が強くなり過ぎて頭痛などの副作用を起こすことがある。

「グレープフルーツと薬物の相互作用について (Ver.090129)」は、Ca拮抗薬とグレープフルーツジュースの相互作用について次のように説明している。
(「健康食品」の安全性・有効性情報/国立研究開発法人 医薬基盤・健康・栄養研究所)
https://hfnet.nibiohn.go.jp/contents/detail825.html

「代謝を受けやすい薬物は、本来ならば小腸上皮細胞に存在する薬物代謝酵素CYP3A4によってある程度代謝を受け不活性化されるため、循環血液中に入る薬物量が少なくなります。しかし、グレープフルーツ中のフラノクマリン類がCYP3A4を阻害すると (PMID:9153299) (PMID:9723817) 、薬物が不活性化されないため、循環血液中に入る薬物量は多くなり、その結果として体内濃度の指標となるAUCやCmaxが大幅に増加し (PMID:7715295) (PMID:7768070) (PMID:11103749) (PMID:11180034) (PMID:15592332) 、結果として薬物が効きすぎてしまう状況になります」。

なお最近の研究成果では、小腸上皮細胞の薬物輸送タンパク質(P糖蛋白質:薬物を消化管上皮細胞から管腔側へ排泄)を介した相互作用の機序については、否定的である。

相互作用の程度は、Ca拮抗薬の種類によって異なる。
中にはAUCやCmaxが2倍以上上昇する薬物がある。
バイオアベイラビリティが低い薬物(約30%以下)ほど影響を受ける。

⇒「バイオアベイラビリティ(生物学的利用率)と血中濃度曲線下面積(AUC)」

Ca拮抗薬(CCB)

⇒「Ca拮抗薬(ジヒドロピリジン系)
⇒「抗不整脈薬(Vaughan Williams分類からSicilian Gambitへ)

Ca拮抗薬は、いずれもCYP3A基質薬である。
そしてその強さは、ジヒドロピリジン(DHP)系Ca拮抗薬と非ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬(フェニルアルキルアミン系:PAA、ベンゾチアゼピン系:BTZ)で異なる。

ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬の中には、グレープフルーツジュースと併用した場合、AUCやCmaxが大幅に上昇する薬物がある。

ニソルジピンフェロジピンアゼルニジピンでその傾向が最も強く、中にはAUCあるいはCmaxを5倍程度まで上昇させるものもある。
これらは、いずれもバイオアベイラビリティ(BA)の低い薬物であり、CYP3Aの影響を強く受けやすい基質薬となっている。
(BA:ニソルジピン3.9%、フェロジピン16%、アゼルニジピン不明)

ただし、実際臨床上の副作用としては、ベニジピン(コニール)で「下半身の脱力感やふらつき」、シルニジピン(アテレック)で「顔面紅潮」の報告があるものの、Ca拮抗薬に関しては重篤なものは無い。(製薬メーカーからの聞き取り調査報告、下記資料より)

参考)鹿児島市医報,第43巻第11号(通巻513号)2004(平成16年)
「Ca拮抗薬とグレープフルーツジュースとの相互作用について」
https://www.city.kagoshima.med.or.jp/kasiihp/wordpress/wp-content/uploads/2018/02/H16-11.pdf

そうした中で、アムロジピンにはほとんどグレープフルーツジュースとの相互作用は見られない。
ちなみに、アムロジピンのBA64%である。

「グレープフルーツジュースによるアムロジピンの血中濃度の上昇は軽度(Cmax 115%、AUC 116%に上昇)で血圧と心拍数に影響はなかったとの報告、及び薬物動態と血圧に影響はなかったとの報告がある。(外国人データ) 」。(アムロジン錠インタビューフォーム)

なお、2010年8月になって、アムロジピンとGFJの併用注意(併用に注意すること)が追記されている。
その理由は、「「症例の蓄積」と「外国の添付文書情報等との整合性を図るため」」とされている。
ただし、実臨床において副作用が発生したわけではない。

参考)薬歴公開 byひのくにノ薬局薬剤師。2013年2月22日 (金)
アムロジピンとGFJをどのように指導しますか?
http://kumamoto-pharmacist.cocolog-nifty.com/blog/2013/02/index.html

次に、ベラパミル(フェニルアルキルアミン系:PAA、BA22%)では、多少AUC、Tmaxの上昇がみられる。

「本剤の血中濃度を上昇させることがある。異常が認められた場合には,本剤を減量するなど適切な処置を行うこと。また、グレープフルーツジュースとの同時服用をしないよう注意すること」。(ワソラン添付文書)

最後に、ジルチアゼム(ベンゾチアゼピン系:BTZ、BA39%)では、AUC、Tmaxはアムロジピンよりも上昇せず、添付文書の注意書きも無い。

なお、ベラパミル、ジルチアゼム共にCYP3A阻害薬(中程度)に分類される。

ベンゾジアゼピン系睡眠薬

⇒「ベンゾジアゼピン系抗不安薬(デパスなど)
⇒「ベンゾジアゼピン系睡眠薬(ハルシオンなど)」

トリアゾラムは、「長短時間型」のベンゾジアゼピン系睡眠薬の一つである。

トリアゾラムは、CYP3A基質薬(影響を強く受けやすい)であり、グレープフルーツジュースと相互作用を有する。
実際に、以下のような海外データがある。

「健常人10名(海外データ)を対象にして、ハルシオンを0.25mgとGFJを250mL併用した結果、AUCは1.5倍、Cmaxは1.3倍、Tmaxは1.6~2.5倍に延長した」。

つまり併用によって、トリアゾラムの「長短時間型」睡眠薬としての<素早い立ち上がり及び消失>という特徴が失われてしまっている。
トリアゾラムがトリアゾラムでなくなってしまっている。
それにもかかわらず、添付文書上は併用禁忌にも併用注意にもなっていない。

メーカーもこのデータを承知しているが、「改定の根拠となるような有害事象例がないため」添付文書には記載していない、ということである。

後は薬剤師として個別の判断が求められる。

参考)薬歴公開 byひのくにノ薬局薬剤師。2013年9月27日 (金)
ハルシオンとGFJ(グレープフルーツジュース)
http://kumamoto-pharmacist.cocolog-nifty.com/blog/2013/02/index.html

なお一般的に、ベンゾジアゼピン系の抗不安薬・睡眠薬(例えば、アルプラゾラムブロチゾラムなど)は、CYP3A基質薬である。
アルプラゾラムは、CYP3Aの影響を強く受けやすい薬物である。
ブロチゾラムは、CYP3Aの影響がどの程度か資料が無い。

オレキシン受容体拮抗薬

⇒「新しい睡眠薬(ロゼレム、ベルソムラ)

スボレキサント(オレキシン受容体拮抗薬)は、CYP3A4基質薬(程度不明)である。
メーカーとしては、グレープフルーツジュースとスボレキサントの併用は控えてほしいとしている。
ただし、併用のデータは何も無いという。
したがって、添付文書上はグレープフルーツジュースに関する記載は無い。

参考までに、ベルソムラ錠の用法・用量は以下のとおりである。

通常成人には1日1回20mg、高齢者では1日1回15mgとする。
CYP3A阻害薬(中程度)との併用では、1日1回10mgに減量する。
ただし、CYP3A阻害薬(強い)との併用は禁忌、CYP3A阻害薬(弱い)との併用には何の縛りもない。

脂質異常症治療薬

⇒「動脈硬化のペニシリン:HMG-CoA還元酵素阻害薬(スタチン)

シンバスタチンは、CYP3A4基質薬(影響を強く受けやすい)である。
アトルバスタチンは、CYP3A4基質薬(影響を中程度に受けやすい)である。

共に、グレープフルーツジュースとは、併用注意(併用に注意すること)となっている。

リポバス錠添付文書:
「併用により本剤のAUCが上昇したとの報告がある。本剤の投与中はグレープフルーツジュースの摂取は避けること」。

リピトール錠添付文書:
「グレープフルーツジュース1.2L/日との併用により、本剤のAUC0-72hが約2.5倍に上昇したとの報告がある」。

なお、そのほかのスタチンの中にもCYP3A4基質薬はあるものの、GFJに関する記載は無い。

免疫抑制薬

⇒「免疫調整・免疫抑制薬

タクロリムスシクロスポリンは、共にCYP3A4基質薬(影響を中程度に受けやすい)である。
共に、グレープフルーツジュースとは、併用注意(併用に注意すること)となっている。

ネオーラル添付文書:
「本剤の血中濃度が上昇することがあるので、本剤服用時は飲食を避けることが望ましい」。

プログラフ添付文書:
「腎障害等の副作用が発現することがある。本剤血中濃度のモニターを行い、必要に応じ減・休薬等の処置を行う」。

そのほか(注意点)

CYP3A基質薬、阻害薬、あるいは誘導薬は多岐にわたる。
上記リストは、あくまでも「特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物」(一般的な薬物)についてまとめていこうとするものである。

抗HIV薬、抗HCV薬、抗がん薬などでは、血中濃度が5倍以上、場合によっては10倍以上に上昇する組み合わせも存在するようである。
それぞれの現場において、事前によく調べて「myリスト」を作成しておくことが肝要であろう。

そのほか未整理:
(CYP3A4基質薬であり、GFJとの相互作用が想定される薬物)

リバーロキサバン(DOAC(経口直接Xa阻害薬)、イグザレルト)
チカグレロル(抗血小板薬(P2Y12阻害薬)、ブリリンタ)
エプレレノン(カリウム保持性利尿薬、セララ)

フェキソフェナジン(児島2017,p.133)
ビラスチン(児島2017,p.142)
プロナンセリン(児島2017,p.283)

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1)サリドマイド事件全般について、以下で概要をまとめています。
サリドマイド事件のあらまし(概要)
上記まとめ記事から各詳細ページにリンクを張っています。
(現在の詳細ページ数、20数ページ)

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2016年11月5日(第2版発行)
2019年10月12日(第3版発行)
2020年05月20日(第4版発行)

本書は、『サリドマイド胎芽症診療ガイド2017』で参考書籍の一つに挙げられています。

Web管理人

山本明正(やまもと・あきまさ)

1970年3月(昭和45)徳島大学薬学部卒(薬剤師)
1970年4月(昭和45)塩野義製薬株式会社 入社
2012年1月(平成24)定年後再雇用満期4年で退職
2012年2月(平成24)保険薬局薬剤師(フルタイム)
2020年4月(令和2)現在、保険薬局薬剤師(パートタイム)