三環系／四環系抗うつ薬（トフラニール、テトラミドなど）

2020年4月8日2021年6月26日

医薬品各種（三環系／四環系抗うつ薬）

三環系抗うつ薬は、第1世代抗ヒスタミン薬のプロメタジンと類似構造（よく似た三環）を持つ。
抗ヒスタミン作用を示し、BBBを通過する。
つまり、眠気がある。
そのほか、抗精神病薬の中にはプロメタジンと同じ三環を持つものがある。
クロルプロマジン、クエチアピンなどである。（実践薬学2017,p.416）

三環系／四環系抗うつ薬は、CYP2D6の基質薬となるものが多い。

慢性疼痛治療に対する使用薬剤：
「慢性疼痛治療ガイドライン2018」頭痛・口腔顔面痛

• アミトリプチリン：２A(使用することを弱く推奨する）（緊張型頭痛と片頭痛）
• デュロキセチン、２C（使用することを弱く推奨する）
• そのほかの抗うつ薬：２D（使用しないことを弱く推奨する）
  アミトリプチリン以外は、積極的適応とはなっていない。

（注：実践薬学2017,p.316「片頭痛の予防薬（グループ別）」は、「慢性頭痛の診療ガイドライン2013」,p.150（日本頭痛学会）、つまり古い版からの引用である）

⇒「片頭痛、慢性頭痛治療薬（トリプタン系薬など）」

トリプタノール（一般名：アミトリプチリン）

三環系抗うつ薬（TCA）：
「鎮静が強く、不安・焦燥や希死念慮が強い場合に用いられる」。（今日の治療薬,p.873）

• 抗コリン作用リスクスケール、3点。（実践薬学2017,p.115）
• 「QT延長を来す主な薬剤」（実践薬学2017,p.212）

トリプタノール添付文書参照

【用法・用量】
〇うつ病・うつ状態：
アミトリプチリン塩酸塩として、通常、成人1日30～75mgを初期用量とし、 1日150mgまで漸増し、分割経口投与する。まれに300mgまで増量することもある。なお、年齢、症状により適宜減量する。
〇夜尿症：
アミトリプチリン塩酸塩として、1日10～30mgを就寝前に経口投与する。なお、年齢、症状により適宜減量する。
〇末梢性神経障害性疼痛：
アミトリプチリン塩酸塩として、通常、成人1日10mgを初期用量とし、その後、年齢、症状により適宜増減するが、1日150mgを超えないこと。

アミトリプチリンの適応外使用（不眠症－海外で使用）

適応外処方として、「≪慢性疼痛におけるうつ病・うつ状態。片頭痛、緊張性頭痛≫、慢性疼痛、歯科治療後神経因性疼痛、繊維筋痛症、しびれ」が挙げられている。（今日の治療薬,p.873）

海外においては、睡眠薬としても使用されている。以下のとおりである。

「（アミトリプチリンは）2002年に不眠のために米国で使われた薬剤の相対処方頻度の調査で、トラゾドン、ゾルピデムに続いて第3位にランクインしている（ちなみに4位はミルタザピンで6位はクエチアピン）」。（実践薬学2017,p.41）

「ただし、せん妄のハイリスク患者の場合、GABAa受容体作動薬とともに三環系抗うつ薬のアミトリプチリンも避けておきたい薬剤の1つだ。脳内のアセチルコリン低下はせん妄発症のリスクとなる」。（同上,p.41）

その点、同じく適応外処方ながら、「トラゾドンやミアンセリン、ミルタザピンはGABAa受容体作動薬の代替薬となり得る」。（同上,p.41）⇒（ミアンセリン、下記参照）

⇒「ベンゾジアゼピン系睡眠薬（レンドルミンなど）」

アミトリプチリンは、CYP2D6の基質薬である（影響を中程度に受けやすい）

• ｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月）、（実践薬学2017,pp.146-147）
• 臨床試験における血中濃度変化から推定されたCYP2D6のCRおよびIR値
  アミトリプチリン：CR(CYP2D6)0.58、（PISCS2021,p.50）、CYP2D6基質薬

• 基質薬の経口クリアランスに対するCYP3A4の寄与率CRは、極めて軽度である。
  アミトリプチリン：CR(CYP3A4)0.25VW、（PISCS2021,p.46）
• 臨床試験における血中濃度変化から推定されたCYP2C19のCRおよびIR値
  アミトリプチリン：CR(CYP2C19)0.28、（PISCS2021,p.55）、CYP2C19基質薬

トフラニール（一般名：イミプラミン）

三環系抗うつ薬（TCA）：（今日の治療薬,p.874）

• 抗コリン作用リスクスケール、3点。（実践薬学2017,p.115）
• 「QT延長を来す主な薬剤」（実践薬学2017,p.212）

イミプラミンは、CYP2D6の基質薬（影響を中等度に受けやすい）である

• ｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月）、（実践薬学2017,pp.146-147）
• 臨床試験における血中濃度変化から推定されたCYP2D6のCRおよびIR値
  イミプラミン：CR(CYP2D6)0.51、（PISCS2021,p.50）、CYP2D6基質薬

デシプラミンは、CYP2D6の基質薬である（影響を強く受けやすい）

• ｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月）、（実践薬学2017,pp.146-147）
• 臨床試験における血中濃度変化から推定されたCYP2D6のCRおよびIR値
  デシプラミン：CR(CYP2D6)0.87、（PISCS2021,p.50）、CYP2D6基質薬

なお、デシプラミンは、イミプラミンの活性代謝物である。

アナフラニール（一般名：クロミプラミン）

三環系抗うつ薬（TCA）：
「セロトニン再取り込み阻害作用が非常に強い」。（今日の治療薬2020,p.872）

• 抗コリン作用リスクスケール（実践薬学2017,p.115）にはリストアップされていない。
  しかしながら、添付文書の【禁忌（次の患者には投与しないこと）】では、強い抗コリン作用があることを示している。

注射剤（劇薬）

クロミプラミンは、CYP2D6の基質薬である（影響を中程度に受けやすい）

• ｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月）、（実践薬学2017,pp.146-147）

• 臨床試験における血中濃度変化から推定されたCYP2C19のCRおよびIR値
  クロミプラミン：CR(CYP2C19)0.42、（PISCS2021,p.55）、CYP2C19基質薬

テトラミド（一般名：ミアンセリン）

四環系抗うつ薬：
「心血管系への影響が少ない。鎮静が強く睡眠薬としても使用可」。（今日の治療薬2020,p.875）

• 臨床試験における血中濃度変化から推定されたCYP2D6のCRおよびIR値
  S-ミアンセリン：CR(CYP2D6)0.47、（PISCS2021,p.50）、CYP2D6基質薬

ミアンセリンの適応外使用（せん妄、不眠症）

「適応症：うつ病・うつ状態。適応外使用：せん妄、不眠症」。（今日の治療薬2020,p.875）

四環系抗うつ薬で、主にノルアドレナリン系神経に作用して抗うつ効果を示すが、その効果は弱い。
一方で、比較的強い鎮静作用を持ち、睡眠薬代わりに使われることが多い。（実践薬学2017,pp.39-40、以下要約）

「睡眠薬の適正な使⽤と休薬のための診療ガイドライン」－出⼝を⾒据えた不眠医療マニュアル－（2013年6⽉25⽇初版、10月22日改訂）⇒適応外処方

うつ病性不眠に対しては選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）よりもミアンセリン、トラゾドン、ミルタザピンなどの催眠鎮静系抗うつ薬を⽤いる価値がある。原発性不眠症に対して抗うつ薬を使⽤することは適応外処⽅であり薦められない。ただし、睡眠薬が奏功せず、抑うつ症状がある患者に対しては催眠・鎮静系抗うつ薬を⽤いる価値がある。その場合にも、持ち越し効果など副作⽤に留意すべきである。【推奨グレードB】

睡眠障害に使用する場合は、10～30mgを就寝前に用いる。
ただし、持ち越し効果に加え、起立性低血圧による転倒にも注意を要する。

5HT2a受容体遮断作用により睡眠の質を、H1受容体遮断作用により睡眠の量を改善すると考えられる。
特に高齢者の不眠で、BZD系薬を使用するとせん妄や軽度意識障害が誘発されるような場合に適している。

⇒「ベンゾジアゼピン系睡眠薬（レンドルミンなど）」

ミルタザピンとミアンセリンは、化学構造がよく似ている。ミルタザピン＝6位がN（窒素）、ミアンセリン＝6位がC（炭素）となっている。ただし半減期は、ミルタザピン（半減期31.7時間）の方がミアンセリン（半減期18時間）よりも長いことは注意が必要だろう。（実践薬学2017,pp.411-412「ミルタザピンとミアンセリンの6位近傍の結合様式の模式図」）

なお、両者の構造式中には、メチル基（-CH3）が含まれている。血液脳関門（BBB）を通過しやすくするため、脂溶性を高めていると考えられる。それに対して、よく似た構造のエピナスチン（抗アレルギー薬）では、BBBを通過しないように、親水性のアミノ基（-NH2）が採用されている。（実践薬学2017,pp.414）

テシプール（一般名：セチプチリン）

四環系抗うつ薬：（今日の治療薬2020,p.876）

ノリトレン（一般名：ノルトリプチリン）

三環系抗うつ薬（TCA）：
「ノルアドレナリンに作用するため意欲向上に効果的」。（今日の治療薬2020,p.873）

• 抗コリン作用リスクスケール、2点。（実践薬学2017,p.115）

ノルトリプチリンは、CYP2D6の基質薬である（影響を強く受けやすい）

• 「医療現場における薬物相互作用へのかかわり方ガイド」日本医療薬学会（2019年11月）p.45→「CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例（特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物）」
• ｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月）、（実践薬学2017,pp.146-147）
• 臨床試験における血中濃度変化から推定されたCYP2D6のCRおよびIR値
  ノルトリプチリン：CR(CYP2D6)0.79、（PISCS2021,p.50）、CYP2D6基質薬

スルモンチール（一般名：トリミプラミン）

三環系抗うつ薬（TCA）：（今日の治療薬2020,p.874）

散剤（劇薬）

トリミプラミンは、CYP2D6の基質薬である（影響を強く受けやすい）

• ｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月）、（実践薬学2017,pp.146-147）
• 臨床試験における血中濃度変化から推定されたCYP2D6のCRおよびIR値
  トリミプラミン：CR(CYP2D6)0.61、（PISCS2021,p.50）、CYP2D6基質薬

• 臨床試験における血中濃度変化から推定されたCYP2C19のCRおよびIR値
  トリミプラミン：CR(CYP2C19)0.49、（PISCS2021,p.55）、CYP2C19基質薬

ルジオミール（一般名：マプロチリン）

四環系抗うつ薬：（今日の治療薬2020,p.875）

マプロチリンは、CYP2D6の基質薬である（影響を強く受けやすい）

• 「医療現場における薬物相互作用へのかかわり方ガイド」日本医療薬学会（2019年11月）p.45→「CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例（特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物）」
• ｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月）、（実践薬学2017,pp.146-147）
• 臨床試験における血中濃度変化から推定されたCYP2D6のCRおよびIR値
  マプロチリン：データ無し、（PISCS2021,p.50）

高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）

厚生労働省「高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）」2018年5月

別表1．高齢者で汎用される薬剤の基本的な留意点（抗うつ薬）

高齢者のうつ病の治療には、心理社会的要因への対応や臨床症状の個人差に応じたきめ細かな対応が重要である。高齢者のうつ病に対して三環系抗うつ薬は、特に慎重に使用する薬剤に挙げられている。
（抗うつ薬（スルピリド含む））

• 痙攣、緑内障、心血管疾患、前立腺肥大による排尿障害などの身体症状がある場合、多くの抗うつ薬が慎重投与となる。

• 三環系抗うつ薬（アミトリプチリン［トリプタノール］、アモキサピン［アモキサン］、クロミプラミン［アナフラニール］、イミプラミン［トフラニール］など）は、SSRIと比較して抗コリン症状（便秘、口腔乾燥、認知機能低下など）や眠気、めまい等が高率でみられ、副作用による中止率も高いため、高齢発症のうつ病に対して、特に慎重に使用する。
• 三環系抗うつ薬とマプロチリン［ルジオミール］は、緑内障と心筋梗塞回復初期には禁忌であり、
• 三環系抗うつ薬とエスシタロプラムはQT延長症候群に禁忌である。

• スルピリド［アビリット、ドグマチール］は、食欲不振がみられるうつ状態の患者に用いられることがあるが、パーキンソン症状や遅発性ジスキネジアなど錐体外路症状発現のリスクがあり、使用はできるかぎり控えるべきである。
• スルピリドは使用する場合には50mg/日以下にし、腎排泄型薬剤のため腎機能低下患者ではとくに注意が必要である。
• 褐色細胞腫にスルピリドは使用禁忌である。

• SSRI（セルトラリン［ジェイゾロフト］、エスシタロプラム［レクサプロ］、パロキセチン［パキシル］、フルボキサミン［デプロメール、ルボックス］）も高齢者に対して転倒や消化管出血などのリスクがある。
• SSRIは急な中止により離脱症状が発現するリスクがあることにも留意する。
• SSRIの使用に当たっては、CYPの関与する相互作用などを受けやすいため、併用薬に注意が必要である。特にフルボキサミンはCYP1A2を、パロキセチンはCYP2D6を強く阻害し、併用禁忌の薬剤もあることから、注意が必要である。
• 三環系抗うつ薬とエスシタロプラムはQT延長症候群に禁忌である。

別表1．高齢者で汎用される薬剤の基本的な留意点（抗コリン薬）

【抗うつ薬】

• 三環系抗うつ薬（イミプラミン［イミドール、トフラニール］、クロミプラミン［アナフラニール］、アミトリプチリン［トリプタノール］など）
• パロキセチン［パキシル］

高齢者の安全な薬物療法ガイドライン2015に列挙されている抗コリン作用のある薬剤、Anticholinergic risk scale にstrongとして列挙されている薬剤およびBeers criteria 2015のDrugs with  Strong Anticholinergic Propertiesに列挙されている薬剤のうち日本国内で使用可能な薬剤に限定して作成。

• 抗コリン作用を有する薬物のリストとして表にまとめた。
  列挙されている薬剤が投与されている場合は中止・減量を考慮することが望ましい。
• 抗コリン系薬剤の多くは急な中止により離脱症状が発現するリスクがあることにも留意する。

• 抗コリン作用を有する薬剤は、口渇、便秘の他に中枢神経系への有害事象として認知機能低下やせん妄などを引き起こすことがあるので注意が必要である。

• 認知機能障害の発現に関しては、ベースラインの認知機能、電解質異常や合併症、さらには併用薬の影響など複数の要因が関係するが、特に抗コリン作用は単独の薬剤の作用ではなく服用薬剤の総コリン負荷が重要とされ、有害事象のリスクを示す指標としてAnticholi-nergic risk scale（ARS）などが用いられることがある。

別表4．CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例

（ 特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物）

CYP2D6

【基質】
デキストロメトルファン（中枢性非麻薬性鎮咳薬、メジコン）
ノルトリプチリン（三環系抗うつ薬（TCA）、ノリトレン）
マプロチリン（四環系抗うつ薬、ルジオミール）
メトプロロール（β遮断薬（β1選択性ISA（－））、ロプレソール、セロケン）
アトモキセチン（ADHD治療薬（選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬）、ストラテラ）
トルテロジン（頻尿・過活動膀胱治療薬、デトルシトール）

【阻害薬】
パロキセチン（選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、パキシル）
テルビナフィン（深在性・表在性抗真菌薬（アリルアミン系）、ラミシール）
シナカルセト（腎疾患用剤（Ca受容体作動薬）、レグパラ）
ミラベグロン（頻尿・過活動膀胱治療薬、ベタニス）
デュロキセチン（セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）、サインバルタ）

【誘導薬】
なし

• 基質（相互作用を受ける薬物）は、そのCYP分子種で代謝される薬物である。基質の薬物は、同じ代謝酵素の欄の阻害薬（血中濃度を上昇させる薬物等）、誘導薬（血中濃度を低下させる薬物等）の薬物との併用により相互作用が起こり得る。一般に血中濃度を上昇させる阻害薬との組み合わせでは基質の効果が強まって薬物有害事象が出る可能性があり、血中濃度を低下させる誘導薬との組み合わせでは効き目が弱くなる可能性がある。なお、多くの場合、基質同士を併用してもお互いに影響はない。

• 上記薬剤は2倍以上あるいは1/2以下へのAUCもしくは血中濃度の変動による相互作用が基本的に報告されているものであり、特に高齢者での使用が想定され、重要であると考えられる薬剤をリストアップしている。
  抗HIV薬、抗HCV薬、抗がん薬など相互作用を起こしうる全ての薬剤を含めているものではない。
  組み合わせによっては5倍以上、場合によっては10倍以上に血中濃度が上昇するものもある。

• 本表はすべてを網羅したものではない。
  実際に相互作用に注意すべきかどうかは、医薬品添付文書の記載や相互作用の報告の有無なども確認して個別の組み合わせごとに判断すること。

• ベンゾジアゼピン系薬やCa拮抗薬は主にCYP3Aで代謝される薬物が多い。本リストでは、そのなかでもCYP3Aの寄与が高いことが良く知られている薬物を例示した。
• 消化管吸収におけるCYP3A、P糖蛋白の寄与は不明瞭であることが多く、また両方が関与するケースもみられることに注意を要する。またCYP3Aの阻害薬については、P糖蛋白も阻害する場合が多い。

薬物動態学から

分布容積の大きな薬物の例（山村ほか2016,p.22など）

ジゴシン錠（一般名：ジゴキシン）、9.51L/kg
アンカロン錠（一般名：アミオダロン）、106L/kg
トリプタノール錠（アミトリプチリン）、15.0L/kg
トフラニール錠（一般名：イミプラミン）、11.1L/kg
パキシル錠（一般名：パロキセチン）、17.2L/kg
セレネース錠（一般名：ハロペリドール）、1,300L
ジプレキサ錠（一般名：オランザピン）、954L