インフルエンザ異常行動は、タミフル服用に関係なく発生している

2019年11月20日2020年11月13日

インフルエンザ異常行動の傾向と対策

インフルエンザ異常行動は、タミフル服用に関係なく発生している

• インフルエンザ患者の異常行動はタミフル服用の有無にかかわらず発生している
  • タミフルを服用しなかった患者でも発生している
  • タミフルを服用した患者でも発生している
  • タミフル以外の抗インフルエンザ薬を服用した患者でも発生している
• つまり、異常行動と抗インフルエンザ薬服用との因果関係は明確になっていない

厚生労働省では、インフルエンザ患者は、抗インフルエンザウイルス薬を服用したかどうかにかかわりなく、異常行動を起こす可能性がある、とする見解を示している。
そして、下記条件に当てはまる患者を中心として、特に注意することを呼び掛けている。

タミフル（もちろんそのほかの抗インフルエンザウイルス薬も含む）と異常行動の因果関係が明確でない以上、治療薬投与の有無にかかわらず、インフルエンザ患者全般にわたって注意すべきは当然のことと考えられる。

なお、以下の中国新聞記事（2019/12/11付け、2019/12/16付け）はよくまとまっている。

飛び降り、そのほかの異常行動について

異常行動には、「飛び降りのほか、おびえや無意味な動作の繰り返し、徘徊（はいかい）など」がある。
また、「「眠りから覚めてすぐに起こった」ケースが67%を占める」。
（中国新聞記事2019/12/11より）

• 小中学生に目立つ。男性に多い（79%を占める）。
• 発熱から2日間以内に発現することが多い（約9割を占める）。
• ワクチンを接種していない人に多い

インフルエンザ異常行動とインフルエンザ脳症（幼児に多い（大部分が1～5歳））ではメカニズムが異なっているようである。⇒インフルエンザ脳症とカロナール

患者を一人にさせない、部屋や窓を施錠する

• 発熱から2日間は患者を１人きりにしない
• 玄関や全ての部屋の窓を確実に施錠する
• ベランダに面していない部屋で寝かせる
• 窓に格子のある場合は、その部屋で寝かせる
• 一戸建ての場合は、できる限り1階で寝かせる
  （中国新聞記事2019/12/16より）

そもそもインフルエンザにかからなければ、インフルエンザ異常行動を起こすことはあり得ない。
インフルエンザワクチンの接種を徹底したいものである。
ワクチン接種によって、インフルエンザに罹患した場合でも、その症状は軽くなるとされている。

タミフルの服用に関係なく発生している

タミフルの10代使用制限が解除された（2018年8月）

厚生労働省は昨年（2018年8月21日）、インフルエンザ治療薬タミフルについて、10代への投与を同日から再び認める通知を出した。
同省の専門家会議がタミフルと異常行動の因果関係は明確でないと判断したことによる措置である。
（厚生労働省通知、薬生安発0821第1号）

今から10年ほど前（2007年当時）、タミフルを飲んだ中学生2人が相次いで転落死したため、タミフルと異常行動の因果関係が疑われ社会問題となった。
そして、10代へのタミフル投与は原則禁止（警告有り、下記）となっていた。

参考：タミフル添付文書の「警告」欄（ただし2018/08/21解除）：
「10歳以上の未成年の患者においては、因果関係は不明であるものの、本剤の服用後に異常行動を発現し、転落等の事故に至った例が報告されている。このため、この年代の患者には、合併症、既往歴等からハイリスク患者と判断される場合を除いては、原則として本剤の使用を差し控えること」。

2018年8月21日以降は、タミフルをはじめとするノイラミニダーゼ阻害剤そして新薬のゾフルーザ（キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害薬）のいずれにおいても、添付文書の記載（重要な基本的注意）に異なる点は無い。

タミフル以外でも異常行動は起きている

厚生労働省の調査によれば、過去10年間（2009年4月～2019年8月）に転落などによる死亡例は13件発生している。
そして、昨シーズン（2018年～2019年）の異常行動は、72件（4～18歳）報告されている。

10代の異常行動報告数は、タミフル6.5件、リレンザ4.8件、イナビル3.7件であり、決してタミフルだけの問題ではないことが分かる。
厚生労働省の資料（2009～16年の調査）処方患者100万人当たりの数。
（中国新聞記事2019/12/16より）

ところで、広島市で今月（2019年12月）、インフルエンザに罹患した中学生がマンションから転落して亡くなる事故があった。
抗インフルエンザウイルス薬は服用していたという。
なお、広島県では初めての転落死である。（中国新聞記事2019/12/11より）

10代というよりは小中学生に多い

厚生労働省研究班の調査（「重度の異常行動のあった患者の報告数（年齢別）」）によれば、学年別の発症数には以下のような傾向がある。

小中学生の発症数（年齢別）が多い。
また、10代後半よりも10歳未満の方が発症数（年齢別）が多い。

つまり、2007年当時に発せられたタミフルの警告「10歳以上の未成年の患者においては原則禁止」は、年齢区分が実態と少しずれていたことが分かる。

日本感染症学会提言「～抗インフルエンザ薬の使用について～」（2019/10/24）

「日本感染症学会では、2009年にA（H1N1）pdm09による新型インフルエンザ発生の際に、新型インフルエンザ対策委員会・診療ガイドラインワーキンググループを組織して幾つかの提言を行って」以来今日まで、新薬の発売などの節目節目で様々な提言を行ってきている。

抗インフルエンザ薬による早期治療が、症状緩和や罹病期間の短縮に貢献している

ここでは、最も最近（2019年10月24日）の提言の中から、抗インフルエンザ薬投与に関する基本的な考え方について、私なりにポイントを抜き出してみた。

同提言では、基本的には、タミフルをはじめとする抗インフルエンザウイルス薬（ノイラミニダーゼ阻害薬）の有用性について述べている。
つまり、抗インフルエンザウイルス薬の積極的な使用を勧めている。

なお、新薬ゾフルーザ（キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害薬）をめぐる低感受性株の問題については、下記各論のゾフルーザの項で別途引用した。

日本感染症学会提言「～抗インフルエンザ薬の使用について～」
http://www.kansensho.or.jp/modules/guidelines/index.php?content_id=37

インフルエンザは、自然軽快傾向のみられる上気道炎様症状から生命の危機におよぶ呼吸不全や脳症まで、幅広い臨床像を呈する疾患です。特に、高齢者や幼児、妊婦、基礎疾患を有する人は、重症化のリスクを有しており、続発性の細菌性肺炎による高齢者の超過死亡も問題となっています。

オセルタミビルを含めたノイラミニダーゼ阻害薬の早期治療による、症状緩和、罹病期間の短縮は、これまでの報告により確認されています。

それに従い、オセルタミビルの適用は、合併症のないインフルエンザ感染症患者における48時間以内の投与となっています。

わが国では、この適用に従う形で、症状緩和の目的で軽症の外来患者から投与され、それが結果として、重症化や入院の必要性の抑制につながってきたという背景があります。早期治療が、入院防止、下気道感染症合併防止に有効なことも報告されています。

医療機関へのアクセスが容易で、迅速診断法が普及しているわが国の状況を鑑みると、インフルエンザが確定あるいは疑われる患者について、発症後48時間以内に抗ウイルス薬の投与を開始して症状の緩和を試みることは、ノイラミニダーゼ阻害薬の適応に沿った治療です。

繰り返しますが、発症早期に重症化するかどうかの判断は困難です。もし、医師の判断により抗ウイルス薬の投与を行わない場合でも、症状の増悪があればすぐに受診するように指導することが必要です。

ノイラミニダーゼ阻害薬（48時間以内に服用開始）

タミフル、リレンザ、イナビル、そしてラピアクタは、いずれも「ノイラミニダーゼ阻害薬」である。
インフルエンザ様症状の発現から2日以内に投与を開始すること。（各剤添付文書より、ほぼ同じ意味の文章）

細胞内で増殖をしたウィルスが細胞外に飛び出す時に必要な「ノイラミニダーゼ」の働きを阻害することによって、ウィルスの増殖を抑制する薬物である。
したがって、インフルエンザ様症状が出てから48時間を経過して、ウィルスの数が増えてしまってからでは、薬の効果を発揮することができない。

インフルエンザ罹患時の異常行動について

（各剤添付文書共に同じ内容）

抗インフルエンザウイルス薬の服用の有無又は種類にかかわらず、インフルエンザ罹患時には、異常行動を発現した例が報告されている。

異常行動による転落等の万が一の事故を防止するための予防的な対応として、
１）異常行動の発現のおそれがあること、
２）自宅において療養を行う場合、少なくとも発熱から2日間、保護者等は転落等の事故に対する防止対策を講じること、
について患者・家族に対し説明を行うこと。

なお、転落等の事故に至るおそれのある重度の異常行動については、就学以降の小児・未成年者の男性で報告が多いこと、発熱から2日間以内に発現することが多いこと、が知られている。

以上、適宜改行した。

注）異常行動（急に走り出す、徘徊するなど）
注）インフルエンザ脳症（大部分が1～5歳）

中外製薬（株）
タミフルカプセル75、タミフルドライシロップ3％　適正使用のお願い
https://chugai-pharm.jp/content/dam/chugai/product/notice/2019/20191101_tam_oshirase.pdf

インフルエンザ脳症を防ぐために
⇒「インフルエンザや小児・妊婦でも使えるカロナール（やさしめ）」

残薬としてのNSAIDs（ロキソプロフェンなど）を安易に使用しないよう注意すること。

医薬品各種（抗インフルエンザ薬）

タミフル（一般名：オセルタミビル）内服薬

抗インフルエンザウイルス薬（ノイラミニダーゼ阻害薬）：
「国内で最も使用されている抗インフルエンザウイルス薬」。（今日の治療薬2020,p.104）

オセルタミビルは、プロドラッグである。
構造式中にエステル結合を含み、脂溶性＝吸収を高めている。

オセルタミビルの効能・効果、用法・用量など

ノイラミニダーゼ阻害剤：
A型又はB型インフルエンザウイルス感染症及びその予防。

タミフルカプセル75の用法・用量
通常、成人及び体重37.5kg以上の小児にはオセルタミビルとして1回75mgを1日2回、5日間経口投与する。

タミフルドライシロップ3％の用法・用量
成人
通常、オセルタミビルとして1回75mgを1日2回、5日間、用時懸濁して経口投与する。
小児
通常、オセルタミビルとして以下の1回用量を1日2回、5日間、用時懸濁して経口投与する。ただし、1回最高用量はオセルタミビルとして75mgとする。
幼小児の場合：2mg/kg（ドライシロップ剤として66.7mg/kg）
新生児、乳児の場合：3mg/kg（ドライシロップ剤として100mg/kg）

タミフルは、1日2回5日間継続して内服するため、幼小児や高齢者でも分かりやすい薬物である。
また、吸入がうまくできない幼小児や高齢者には、ドライシロップで対応することができる。

腎機能低下時の用法・用量（オセルタミビル）

• 「腎機能低下患者さんへの投与量記載がある薬剤例（内服のみ）」（どんぐり2019,pp.108-111）
  「腎機能低下時に特に注意が必要な経口薬の例」（実践薬学2017,p.163）
• 尿中未変化体排泄率（70％、報告によって異なる）、減量法の記載有り。
• 厚生労働省「高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）」2018年5月
  別表3．代表的腎排泄型薬剤（抗微生物薬）
  オセルタミビルリン酸塩 他

オセルタミビルの用法・用量を考える

（どんぐり2019,p.169-173、服薬指導例・薬歴記載例有り）

オセルタミビル服用後、数時間で急な発熱有り。
この発熱は何によるものか、下記にて検討してみた。

オセルタミビルは、定常状態のある薬物である。（下記、タミフル添付文書参照）
定常状態に達するまでには、少なくとも丸1日以上かかる。
したがって、服用後数時間で生じたこの発熱は、インフルエンザそのものによるものと考えられる。

• 単回投与時の活性体の薬物動態パラメータ：
  消失半減期、t1/2（hr）＝6.4±3.7（投与量75mg、日本人健康成人男子）
  投与間隔12時間／6.4時間＝1.875＜3.0
  定常状態に達するには、6.4×５＝32時間くらいかかる。

• 反復投与時の投与開始7日目における活性体の薬物動態パラメータ：
  「投与開始後3日以内に定常状態に到達」
  消失半減期、t1/2（hr）＝8.8±3.6（投与量75mg、日本人健康成人男子）

なお、オセタミビルの重大な副作用として、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壊死症候群（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）がある。

ただしこの場合、初発症状として発熱のほか、発疹・発赤などがみられるはずである。
したがって、服用後数時間で生じたこの発熱は、インフルエンザそのものによるものと考えられる。

リレンザ（一般名：ザナミビル）吸入薬

抗インフルエンザウイルス薬（ノイラミニダーゼ阻害薬）：
「オセタミビル耐性ウイルスに交叉耐性なし」。（今日の治療薬2020,p.104）

ザナミビルは、ラニナミビルのリード化合物である。
ザナミビルによる過敏症（発疹）がある。
ザナミビルは、夾雑物として乳蛋白を含む乳糖水和物を使用している。
⇒ 乳製品に対して過敏症の既往歴のある患者に投与した際にアナフィラキシーがあらわれたとの報告がある。

ザナミビルの効能・効果、用法・用量など

ノイラミニダーゼ阻害剤：
A型又はB型インフルエンザウイルス感染症の治療及びその予防

通常、成人及び小児には、ザナミビルとして1回10mg（5mgブリスターを2ブリスター）を、1日2回、5日間、専用の吸入器を用いて吸入する。

リレンザは、タミフルやイナビルと比べて、B型インフルエンザに対して早く熱を下げることが期待できる、とするデータがある。

B型の流行に留意を、治療薬にはリレンザを推奨
https://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/special/pandemic/topics/201203/523863.html

イナビル（一般名：ラニナミビル）1回のみの吸入薬

抗インフルエンザウイルス薬（ノイラミニダーゼ阻害薬）：
「プロドラッグ。1回完結のため利便性や服薬コンプライアンス向上に貢献。オセタミビル耐性ウイルスに交叉耐性なし」。（今日の治療薬2020,p.105）

ラニナミビルは、ザナミビルをリード化合物として創生された。
プロドラッグ（エステル結合有り）であり、加水分解後の構造式は、ザナミビルそっくりである。
⇒ ザナミビルで過敏症（発疹）の既往歴のある患者に、ラニナミビルを使うことはできない。
ザナミビル同様、夾雑物として乳蛋白を含む乳糖水和物を使用している。
⇒ アナフィラキシー有り

ラニナミビルの効能・効果、用法・用量など

ノイラミニダーゼ阻害剤：
A型又はB型インフルエンザウイルス感染症の治療及びその予防。

成人・小児（10歳以上）：ラニナミビルオクタン酸エステルとして40mgを単回吸入投与する。
小児（10歳未満）：ラニナミビルオクタン酸エステルとして20mgを単回吸入投与する。

成人及び小児には、ラニナミビルオクタン酸エステルとして160mgを日本薬局方生理食塩液2mLで懸濁し、ネブライザを用いて単回吸入投与する。

• 一回の吸入だけで治療が完了する。
  ただし、吸入方法にはちょっとしたコツが必要である。
  病医院内、薬局内で医師・薬剤師等の指導の元に吸入完了するのが望ましい。
  「イナビル吸入方法（動画）／第一三共株式会社」がWeb上で提供されている。
• 特定の背景を有する患者に関する注意
  9.1 合併症・既往歴等のある患者
  9.1.1 乳製品に対して過敏症の既往歴のある患者
  本剤は、夾雑物として乳蛋白を含む乳糖水和物を使用しており、アナフィラキシーがあらわれたとの報告がある。

なお、イナビルは海外では使用されていない。

ラピアクタ（一般名：ベラミビル）点滴薬

抗インフルエンザウイルス薬（ノイラミニダーゼ阻害薬）：
「ノイラミニダーゼ阻害薬唯一の静注薬。投与は重症例、経口・吸入療法が不可能な症例に限るべき。オセタミビル耐性ウイルスに交叉耐性あり」。（今日の治療薬2020,p.104）

ノイラミニダーゼ阻害剤：
A型又はB型インフルエンザウイルス感染症。

本剤の投与は、症状発現後、可能な限り速やかに開始することが望ましい。

〈成人〉
通常、ペラミビルとして 300mgを 15分以上かけて単回点滴静注する。合併症等により重症化するおそれのある患者には、1日1回600mgを15分以上かけて単回点滴静注するが、症状に応じて連日反復投与できる。なお、年齢、症状に応じて適宜減量する。
〈小児〉
通常、ペラミビルとして1日1回10mg/kgを15分以上かけて単回点滴静注するが、症状に応じて連日反復投与できる。投与量の上限は、1回量として600mgまでとする。
なお、3日間以上反復投与した経験は限られている。

インフルエンザが重症化して肺炎を合併した場合など、咳や呼吸困難によって吸入薬（リレンザやイナビル）がうまく吸えなくなる。
また吐き気や喉の異常によって内服薬（タミフル）を服用できないなど、重症例への使用が推奨されている。

ゾフルーザ（一般名：バロキサビル）単回経口投与

抗インフルエンザウイルス薬（Cap依存性エンドヌクレアーゼ阻害薬）：
「ウイルスの増殖を抑制。1回の投与で治療が完了。使用により耐性ウイルスの出現の報告あり」。（今日の治療薬2020,p.106）

キャップ依存性エンドヌクレアーゼ（Cap-Dependent Endonuclease）阻害薬：
A型又はB型インフルエンザウイルス感染症。

従来薬（ノイラミニダーゼ阻害薬）とは異なり、インフルエンザウイルスの増殖そのものを抑える働きを有している。

通常，成人及び12歳以上の小児には，20mg錠2錠又は顆粒4包（バロキサビル マルボキシルとして 40mg）を単回経口投与する。ただし，体重80kg以上の患者には20mg錠4錠又は顆粒8包（バロキサビル マルボキシルとして80mg）を単回経口投与する。
通常，12 歳未満の小児には，以下の用量を単回経口投与する（略）。

日本感染症学会提言「～抗インフルエンザ薬の使用について～」では、ゾフルーザに関して、次のような提言を行っている。

日本感染症学会提言「～抗インフルエンザ薬の使用について～」
http://www.kansensho.or.jp/modules/guidelines/index.php?content_id=37

当委員会では、バロキサビルの使用に関し、現在までに得られたエビデンスを検討した結果、以下のような提言を行います（バロキサビルの単独使用を前提としています）。

（1）12-19歳および成人：臨床データが乏しい中で、現時点では、推奨/非推奨は決められない。
（2）12歳未満の小児：低感受性株の出現頻度が高いことを考慮し、慎重に投与を検討する。
（3）免疫不全患者や重症患者では、単独での積極的な投与は推奨しない。

（以下、私なりに同提言の根拠をピックアップしてみた）

日米で行われた12歳以上65歳未満の健康人を対象とした国際共同第Ⅲ相試験の成績では、臨床的な有効性、罹病期間の短縮はオセルタミビルと同等でしたが、ウイルス感染価を早期に大幅に低下させることが示されました。

一方、臨床試験の段階から、高率でアミノ酸変異が生じることが判明しており、変異ウイルスは、バロキサビルに対する感受性が低下し、健常者において、罹病期間の延長とウイルス排泄の遷延化が認められました。

しかしながら、バロキサビル低感受性ウイルスが、臨床経過に与える影響については、エビデンスが十分ではありません。

バロキサビルは、ノイラミニダーゼ阻害薬とは異なる作用機序を有するため、ノイラミニダーゼ阻害薬耐性ウイルスには有効性が期待でき、新型インフルエンザ出現時での使用も期待されています。

なお、製造販売元の塩野義製薬（株）では、2019年～20年のシーズンは積極的な販売活動は控えて、正確なデータの収集に努めるとしている。

アビガン（一般名：ファビピラビル）

抗インフルエンザウイルス薬（ポリメラーゼ阻害薬）：
「パンデミックインフルエンザに対する薬剤。国の判断で投与可能」。（今日の治療薬2020,p.105）

【警告】
必要性を慎重に検討。催奇形性・精液中への移行あり。

日本では、高病原性鳥インフルエンザウイルス感染症の流行に備えて備蓄薬として承認されている。
（IASR（病原微生物検出情報）,Vol.36,101-103:2015年6月号）

エボラ出血熱に対する「アビガン錠200mg」の臨床試験（中間解析）で有効性が示唆
（富士フイルム株式会社、2015年2月24日）