鎮咳薬(リン酸コデイン、メジコンなど)

2020年11月7日

鎮咳薬(概要)

咳のことを咳嗽(がいそう)という。
気管やのどの表面が刺激されると反射的に起きる症状のことである。

例えば、乾いた空気や冷たい空気を吸い込んだりして咳が出ることもあれば、気道に炎症があってその刺激で咳が出たり、喀痰などを早く排出するために出ることもある。
(健康長寿ネット/喀痰・咳嗽(かくたん・がいそう)参照)

いわゆる鎮咳薬は、全て中枢性の薬物であり、延髄の咳中枢に作用して咳反射を抑制する。
麻薬性と非麻薬性の二つに分類される。

高齢者の医薬品適正使用の指針(総論編)

厚生労働省「高齢者の医薬品適正使用の指針(総論編)」2018年5月

別表4.CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例(CYP2D6)

( 特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物)

CYP2D6

【基質】
デキストロメトルファン(中枢性非麻薬性鎮咳薬、メジコン)
ノルトリプチリン(三環系抗うつ薬(TCA)、ノリトレン)
マプロチリン(四環系抗うつ薬、ルジオミール)
メトプロロール(β遮断薬(β1選択性ISA(-))、ロプレソール、セロケン)
アトモキセチン(ADHD治療薬(選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬)、ストラテラ)
トルテロジン(頻尿・過活動膀胱治療薬、デトルシトール)

【阻害薬】
パロキセチン(選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、パキシル)
テルビナフィン(深在性・表在性抗真菌薬(アリルアミン系)、ラミシール)
シナカルセト(腎疾患用剤(Ca受容体作動薬)、レグパラ)
ミラベグロン(頻尿・過活動膀胱治療薬、ベタニス)
デュロキセチン(セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)、サインバルタ)

【誘導薬】
なし

  • 基質(相互作用を受ける薬物)は、そのCYP分子種で代謝される薬物である。基質の薬物は、同じ代謝酵素の欄の阻害薬(血中濃度を上昇させる薬物等)、誘導薬(血中濃度を低下させる薬物等)の薬物との併用により相互作用が起こり得る。一般に血中濃度を上昇させる阻害薬との組み合わせでは基質の効果が強まって薬物有害事象が出る可能性があり、血中濃度を低下させる誘導薬との組み合わせでは効き目が弱くなる可能性がある。なお、多くの場合、基質同士を併用してもお互いに影響はない。
  • 上記薬剤は2倍以上あるいは1/2以下へのAUCもしくは血中濃度の変動による相互作用が基本的に報告されているものであり、特に高齢者での使用が想定され、重要であると考えられる薬剤をリストアップしている。
    抗HIV薬、抗HCV薬、抗がん薬など相互作用を起こしうる全ての薬剤を含めているものではない。
    組み合わせによっては5倍以上、場合によっては10倍以上に血中濃度が上昇するものもある。
  • 本表はすべてを網羅したものではない。
    実際に相互作用に注意すべきかどうかは、医薬品添付文書の記載や相互作用の報告の有無なども確認して個別の組み合わせごとに判断すること。

咳が長く続く場合には、原因を特定することが大切

(児島2017,p.181)

「咳は体力を奪い、また肋骨の骨折にもつながる」。
適切な薬物を適切に使い分けることが大切である。

とはいうものの、鎮咳薬が全ての咳に効くわけではない。
咳が長引く場合、それぞれの原因疾患別に根本的な治療が必要である。

〇喘息による咳:
鎮咳薬は逆効果となる。
ステロイド吸入薬や抗ロイコトリエン薬を使用する。

〇逆流性食道炎による咳:
胃酸を抑える薬(PPIやH2ブロッカー)が必要である。

〇副鼻腔炎(蓄膿症)による咳:
副鼻腔炎を根本的に治療するため、ステロイド点鼻薬や抗菌薬などを使用する。

〇就寝時横になると咳がひどくなるのは、心不全の兆候かもしれない。
心不全とは、何らかの原因で心臓のポンプ機能が低下して、全身に十分な血液を送り出すことができなくなった状態をいう。
心不全状態では、全身に水分がたまってしまうので、体重増加(1週間で2kg以上の増加)や、横になると咳が出たり息苦しくなったりする。

〇子どもの咳は、家族の喫煙が原因のこともある。

医薬品各種(鎮咳薬)

片頭痛の予防薬:
「慢性疼痛の診療ガイドライン2018」頭痛・口腔顔面痛

  • デキストロメトルファン(NMDA受容体拮抗薬):2D(使用しないことを強く推奨する)

(実践薬学2017,p.316「片頭痛の予防薬(グループ別)」、ただし、この表はガイドライン2013に基づくものである。ガイドライン2018では品目数はかなり絞られている)

コデインリン酸塩(一般名:コデインリン酸塩)

中枢性麻薬性鎮咳薬:
「強い咳嗽に対して短期的に使用。乾性咳嗽に効果的」。(今日の治療薬2020,p.748)

劇薬(5mg錠を除く)
末、散(1%、10%)、錠(5mg、20mg)
リン酸コデイン

コデインは、「「モルヒネ」と同等の鎮咳作用を持ちながら、呼吸抑制や鎮静・催眠作用は弱いというメリット」を持っている。(青島&児島2019,p.14)

コデインは、モルヒネ同様にケシの未熟果から得られるアヘンアルカロイドの一種である。

化学構造上はモルヒネ誘導体(メチルモルヒネ)である。
モルヒネのフェノール環3位のOH基がメチル置換された形になっており、代謝産物の約10%がモルヒネとなる

「本剤はモルヒネと極めて類似の化学構造を有し、オピエート受容体に結合するが、その薬理作用はモルヒネよりも弱い。鎮痛作用はモルヒネの約1/6、精神機能抑制作用、催眠作用及び呼吸抑制作用は約1/4といわれる。これらの作用は量を増加しても、それに対応して増強するとはかぎらない。悪心・嘔吐、便秘などをおこす作用もモルヒネの1/4以下といわれる。これらの作用に比較して鎮咳作用が強く、延髄の咳嗽中枢に直接作用して咳反射を抑制することにより咳を鎮める。また腸管ぜん動運動を抑制して、止瀉作用を現す」。(リン酸コデイン・インタビューフォームより)

アヘンから得られるコデインの量は少なく、現在では、モルヒネからの化学合成によって作られている。

禁忌(次の患者には投与しないこと)

〇気管支喘息発作中の患者〔気道分泌を妨げる〕

リン酸コデインは、「気道分泌抑制作用によって、痰など分泌物の粘度が高まってしまい、気道を閉塞させる恐れがある」。(児島2017,p.186)

〇12歳未満の小児には投与しないこと〔呼吸抑制のリスクが高い〕

海外において、12歳未満の小児で死亡を含む重篤な呼吸抑制のリスクが高いとの報告がある。

参考)令和元年7月9日(薬生安発0709第12号)より禁忌(2019年7月)。
コデインリン酸塩水和物、ジヒドロコデインリン酸塩又はトラマドール塩酸塩を含む医薬品の「使用上の注意」改訂の周知について(依頼)
参考)令和元年6月26日(医薬安全対策課)
コデインリン酸塩等の 12 歳未満の小児における使用の禁忌移行について

なお、その2年前から使用制限がかかっていた。

平成29年6月22日 安全対策 課
コデインリン酸塩等の小児等への使用制限について(案)

(注)コデイン類及びトラマドールによる副作用

コデイン類は肝代謝酵素 CYP2D6 により、薬効を示す化合物(活性代謝産物)であるモルヒネ及びジヒドロモルヒネ(以下「モルヒネ等」という。)に代謝され、鎮咳等の薬効を示すが、遺伝的に CYP2D6の活性が過剰である者(Ultra rapid metabolizer:UM)では、モルヒネ等の血中濃度が上昇し、呼吸抑制等が発現しやすくなる可能性がある。また、コデイン類と同様に CYP2D6 で産生されるトラマドールの活性代謝産物も、UM では血中濃度が過剰に高まり、コデイン類と同様に呼吸抑制等が発現しやすくなる可能性がある。

これら一連の動きに関して、「「コデインリン酸塩」の小児投与リスク、いつから知ってた?」(青島&児島2019,p.10-15)では、「添付文書改訂より早く、医療情報を入手する」くらいの意気込みが、薬剤師としての心構えとして必要であると説いている。p.13

青島&児島『薬剤師のための医療情報検索テクニック』日経メディカル開発(2019年12月刊)

ただし、同書の中の「咳止め薬のコデイン類が2019年1月から、12歳未満に対して禁忌になるそうです」p.10、「そういえば今年からだったか」p.14辺りの文章は、以下の種々の変更手続きの申請までの経過措置期間(2018年末)と実際の添付文書の改訂時期(2019年7月)を取り違えたものと思われる。

平成29年6月22日付け安全対策課発の文書(上記)より:

「製造販売業者からの12歳未満の小児用量を有する製剤の用量削除又は配合変更のための製造販売承認の一部変更承認申請等や12歳未満の小児専用製剤の販売とりやめ等の対応を進める。申請までの経過措置期間は平成30年末までとする」。

2019年7月(令和1)、各社一斉に添付文書の改訂を行っている。

そのほか

リン酸コデインには、腸管運動を抑制することによって下痢症状を改善する作用がある。
ただし、その作用が強すぎると、逆に便秘気味になることがある。

濃度が1%以下のコデイン、ジヒドロコデインは『家庭麻薬』と定義されており、法律上の麻薬ではない。(原末、散10%、錠剤は麻薬)

メジコン(一般名:デキストロメトルファン)

中枢性非麻薬性鎮咳薬(NMDA受容体拮抗薬):
「咳中枢抑制。乾性咳嗽に有効」。(今日の治療薬2020,p.749)

劇薬(散剤)
散(10%)、錠(10mg、20mg)、シロップ(0.25%)

鎮咳作用はコデインと同等であり、非常に強い。
中枢性非麻薬性鎮咳薬であり、延髄の咳中枢に作用して咳反射を抑制する。

「デキストロメトルファン10mg又は20mgとコデイン15mgとの鎮咳作用の強さの違いは認められなかった。デキストロメトルファン及びコデインの重量あたりの鎮咳作用の強さは同等と考えられる」。(メジコン・インタビューフォームより)

メジコン錠剤・散のほかメジコン配合シロップがあり、用法・用量として「3ヵ月~7歳」あるいは「8~14歳」の場合が記載されている。

コデイン類が12歳未満に対して禁忌になった(2019年7月)ことの代替薬として考えられる。

ただし、メジコンは、1~12歳の使用で副作用が多いこと、あるいは、海外での乱用を受けて日本でも「危険ドラッグの入口」として注意喚起が行われたりしており、あまり子どもには処方されていないのが現状である。(児島2017,p.181)

参考)国立医薬品食品衛生研究所「医薬品安全性情報」Vol.3 No.11(2005/06/09)
FDA が dextromethorphan(DXM)の乱用に対して警告

デキストロメトルファンは、CYP2D6の基質薬(影響を強く受けやすい)である

  • 「医療現場における薬物相互作用へのかかわり方ガイド」日本医療薬学会(2019年11月)
    表:CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例(特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物)p.45
  • 「医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン(最終案)」(2016年7月)
    (実践薬学2017,pp.146-147)

併用禁忌:MAO阻害剤
「デキストロメトルファンは中枢のセロトニン濃度を上昇させる。MAO 阻害剤はセロトニンの代謝を阻害し,セロトニンの濃度を上昇させる。併用によりセロトニンの濃度が更に高くなるおそれがある」。(メジコン・インタビューフォームより)
⇒ 抗パーキンソン病薬、抗結核薬

眠気を催すことがあるので,本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないように注意すること。

併用注意(併用に注意すること):
本剤は,主に肝代謝酵素CYP2D6で代謝される。薬物代謝酵素CYP2D6を阻害する薬剤と併用すると、本剤の血中濃度が上昇することがある。(キニジン、アミオダロン、テルビナフィンなど)

アスベリン(一般名:チペピジン)

中枢性非麻薬性鎮咳薬:
「去痰作用をあわせもつ」。(今日の治療薬,p.749)

小さな子どもでも使いやすい。
(1歳未満からの用量が設定されている)
コデイン類が12歳未満に対して禁忌になった(2019年7月)ことの代替薬として考えられる。

中枢性非麻薬性鎮咳薬であり、延髄の咳中枢に作用して咳反射を抑制する。
ただし、鎮咳作用の強さはリン酸コデインやメジコンよりも弱い。

「通常成人には、チペピジンヒベンズ酸塩として1日66.5〜132.9mg(チペピジンクエン酸塩60〜120mg相当量)を3回に分割経口投与する。
小児には、チペピジンヒベンズ酸塩として1日1歳未満5.54〜22.1mg(同5〜20mg相当量)、1歳以上3歳未満11.1〜27.7mg(同10〜25mg相当量)、3歳以上6歳未満16.6〜44.3mg(同15〜40mg相当量)を3回に分割経口投与する。
なお、年齢・症状により適宜増減する」。(アスベリン添付文書より)

目立った副作用はなく、小児科や耳鼻科などで子どもによく使われている。
去痰作用もあるが、単独での効き目は弱く、必要に応じてそのほかの去痰薬(ムコダインやムコソルバン)と併用する。

その他の注意:
「本剤の代謝物により、赤味がかった着色尿がみられることがある」。
茶褐色の汚い色である。(アスベリン添付文書より)

アストミン(一般名:ジメモルファン)

中枢性非麻薬性鎮咳薬:
「便秘が問題となる場合に使用」。(今日の治療薬,p.749)

中枢性非麻薬性鎮咳薬であり、延髄の咳中枢に作用して咳反射を抑制する。
習慣性はなく便秘の副作用もないため、便秘気味の患者にも使える。

慎重投与(次の患者には慎重に投与すること):
糖尿病又はその疑いのある患者[耐糖能に軽度の変化を来たすことがある]

鎮咳薬(ジヒドロコデイン含有製剤)

現在では、コデインを還元して得られるジヒドロコデインが配合薬として使用されている。
ジヒドロコデインの鎮咳作用はコデインよりも強い。

セキコデ

鎮咳去痰配合剤:(今日の治療薬,p.751)

セキコデ配合シロップの有効成分(1mL中)

  • ジヒドロコデインリン酸塩2mg
  • dl-メチルエフェドリン塩酸塩2mg
  • 塩化アンモニウム5mg

フスコデ(鎮咳薬)

鎮咳配合剤:
「鎮咳抑制効果は強力だが、抗ヒスタミン成分による眠気に注意」。(今日の治療薬,p.751)

鎮咳薬として咳止めに特化した配合となっている
クロルフェニラミンマレイン酸塩(抗ヒスタミン薬)も、主として鎮咳薬としての効果を高めるために配合されている。

  • 通常成人1日9錠を3回に分割経口投与する。
  • 通常成人1日10mLを3回に分割経口投与する。

フスコデ配合錠の有効成分(1錠中)

  • ジヒドロコデインリン酸塩3mg(鎮咳薬)
  • dl-メチルエフェドリン塩酸塩7mg(鎮咳薬・気管支拡張)
  • クロルフェニラミンマレイン酸塩1.5mg(抗ヒスタミン薬)

フスコデ配合シロップの有効成分(10mL中)

  • ジヒドロコデインリン酸塩30mg
  • dl-メチルエフェドリン塩酸塩60mg
  • クロルフェニラミンマレイン酸塩12mg

カフコデN(総合感冒薬:かぜ薬)

鎮咳配合剤:(今日の治療薬,p.752)

有効成分6種類の配合によって、「咳やくしゃみ・鼻水のほか、発熱や痛みなど風邪の諸症状に幅広く効き、よく眠れるように」なる。(児島2017,p.185)

アセトアミノフェンを含んでおり、使用上の注意「警告」に従う。

カフコデN配合錠の有効成分(1錠中)

  • ジプロフィリン(強心・喘息治療薬)20mg
  • 日局ジヒドロコデインリン酸塩2.5mg(鎮咳薬)
  • 日局dl-メチルエフェドリン塩酸塩5mg(鎮咳薬・気管支拡張)
  • ジフェンヒドラミンサリチル酸塩3mg(ヒスタミンH1受容体拮抗薬)
  • 日局アセトアミノフェン100mg(解熱鎮痛薬)
  • 日局ブロモバレリル尿素60mg(催眠・鎮静薬)

参考URL

咳嗽に関するガイドライン第2版
https://www.jrs.or.jp/uploads/uploads/files/photos/1048.pdf

なかの呼吸器・アレルギークリニック
https://www.ynakano-cl.jp/

関連URL及び電子書籍(アマゾンKindle版)

1)サリドマイド事件全般について、以下で概要をまとめています。
サリドマイド事件のあらまし(概要)
上記まとめ記事から各詳細ページにリンクを張っています。
(現在の詳細ページ数、20数ページ)

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2016年11月5日(第2版発行)
2019年10月12日(第3版発行)
2020年05月20日(第4版発行)

本書は、『サリドマイド胎芽症診療ガイド2017』で参考書籍の一つに挙げられています。

Web管理人

山本明正(やまもと・あきまさ)

1970年3月(昭和45)徳島大学薬学部卒(薬剤師)
1970年4月(昭和45)塩野義製薬株式会社 入社
2012年1月(平成24)定年後再雇用満期4年で退職
2012年2月(平成24)保険薬局薬剤師(フルタイム)
2020年4月(令和2)現在、保険薬局薬剤師(パートタイム)