レンツ警告2/3（疫学の考え方、四分表（2✕2表）を理解する）

2018年6月10日2022年7月25日

紙の書籍『サリドマイド事件（第三版）』（アマゾン・ペーパーバック版：POD版）を出版しました（2023年2月20日刊）。内容はKindle版（第七版）と同じです。現在の正式版は、アマゾンPOD版（紙の書籍）としています。（最新：2023/02/25刷）

POD版、Kindle版共に、Web版よりもきちんとまとまっています。（図版も入っています）

Web版の方が分量の多い箇所も、一部あります。ただし、Web版は全て〈参考資料〉の位置付けです。このWebをご覧いただく際には、〈未完成原稿〉であることをご了解くださいますようお願いいたします。

レンツ警告（疫学の考え方と四分表（2×2表））

レンツ博士（西ドイツ、当時）は、奇形児の本格的な調査を開始してからわずか1週間で、サリドマイド製剤（コンテルガン）が疑わしいという結論に達した。

しかしながら、この時、母親がコンテルガンを服用したことが確実な症例は、21症例中14症例しか集まってはいなかった。もちろん、奇形（サリドマイド胎芽病）のメカニズムについては、まだ何も分かっていなかった。

それでも、レンツは、販売元のグリュネンタール社に対して、コンテルガンを早急に販売中止及び回収するよう求めた。

そこには疫学の考え方があった。

レンツ博士は疫学の基本に従って行動した

疫学とは何か

レンツ博士は、助手のナップ博士と共に、自ら奇形児の両親に対する聞き取り調査をして回った。そして、小数例ながらも確実な症例が集まってくるようになると、直ちにコンテルガンを回収すべきとの結論に達した。

レンツのこのような一連の行動・考え方は、疫学の基本に従ったものである。

疫学とは、広辞苑2008（第六版）によれば次のように説明されている。

疾病・事故・健康状態について、地域・職域などの多数集団を対象とし、その原因や発生条件を統計的に明らかにする学問。

サリドマイド事件の場合には、症例対照研究（後向き研究）として行うことになる。つまり、「ある疾病にかかった群（症例群）とかかっていない群（対照群）を設定し、両群における過去の生活習慣の状況を比較する方法」である。

具体的には、調査結果を四分表（2×2表）にまとめて、統計学的な分析をする。そしてその上で、必要に応じた素早い対応を取ることが求められる。

「疑わしきは直ちに「回収」すること」こそ、被害の拡大を防ぐための第一歩である。サリドマイド事件の場合、奇形（サリドマイド胎芽病）のメカニズムを解明するのはその後のことになる。

母親がコンテルガン（サリドマイド製剤）を服用したかどうか

サリドマイド仮説、すなわち「サリドマイド胎芽病の原因はサリドマイドに有る」ことを証明する最も重要なポイントは以下のとおりである。

「奇形児と非奇形児の間で統計的にもっとも差のある因子は、妊娠初期におけるサリドマイドの服用である。すなわち、前者の母親には、妊娠初期にサリドマイドをのんだ確証のあるものが多いのに対して、後者の母親にはそれが少ない（レンツ博士）」。

つまり、サリドマイドの服用・非服用と奇形児発症の間には統計学的に有意差がある（有意である）。

レンツは、自ら集めた調査結果を四分表（2×2表）にまとめて、そのことを証明した。そして、警告を発した。レンツ警告の意義は、「疫学調査とその統計学的な処理及び具体的な対策」を示したことにある。

これが、レンツ警告の四分表（2×2表）である。増山編1971（高橋p.194）の表を、津田（2003,p.85）が改編したものを参考にした。

注）製品版（アマゾンKindle版／POD版）には図表が入っています。

この表から、コンテルガン服用とサリドマイド児発生との間に因果関係があるのは明らかである。なぜならば、オッズ比=380.45（95%信頼区間、83.28～2404.53）という非常に高い値を示しているからである。

ただし、厳密には、ここに示されている四分表は、レンツ警告（1961年11月15日）当時のものではない。

レンツが初めてグリュネンタール社へ電話をした時、レンツの手元には、自ら調査した21例中14症例しか確実な症例は集まっていなかった（既述）。レンツは、その後も調査を続けて、上記四分表を完成させたのである。

レンツ警告の四分表（2×2表）の内訳

吉村功（名古屋大学助教授）によれば、レンツ警告の四分表（2×2表）の内訳は、以下のとおりである。（増山編1971,吉村p.269）

「レンツは、ハンブルク大学病院小児科と、ハンブルク、ブラウンシュヴァイク、シュターデの各病院で見出された全奇形児129例」の母親の服用状況を調査した。

• サリドマイド服用が確かなもの（90例）
• 服用が確かとはいえないもの（22例）
• 調査がそれまでに終わっていないもの（17例）

ここで奇形とは、当然サリドマイド胎芽病のことを指している。「もちろん死亡例も含めている」。そして、集計の対象になったのは、未調査例17例を除外した112例である。

「対照には同時期にハンブルクの病院で入院、出産した非奇形児から層別してランダムに188例」を選んだ。その母親の服用状況は、以下のとおりであった。

• 妊娠初期にサリドマイドを服用しなかったもの（186例）
• 妊娠初期に服用したが日付け不明のもの（2例）

症例対照研究（ケース・コントロール・スタディ）における四分表（2×2表）

１）四分表（2×2表）を用意する

症例対照研究（ケース・コントロール・スタディ）では、症例群（ケース）、つまり症状のあった群と、対照群（コントロール）、つまり症状のなかった群を比較検討する。

そのために、それぞれの群ごとの暴露割合、すなわち〈オッズ〉を計算し、それを基に両者の〈オッズ比〉を算出する。（2×2表）

• 症例群（奇形＋）：
  服用（暴露＋）90人（ａ人）、非服用（暴露－）22人（ｂ人）、計112人
• 対照群（奇形－）：
  服用（暴露＋）2人（ｃ人）、非服用（暴露－）186人（ｄ人）、計188人

２）各群ごとの〈オッズ〉を計算する

それぞれの群ごとの〈オッズ〉を、次のように、服用（暴露＋）と非服用（暴露－）の比として求める。

• 症例群の〈オッズ〉：症例群における服用割合（暴露割合）、ａ／ｂ
• 対照群の〈オッズ〉：対照群における服用割合（暴露割合）、ｃ／ｄ

３）〈オッズ〉比を計算する

その上で、オッズ〈比〉を、それぞれの群ごとのオッズの比として求める。実際の計算においては、2×2表の各数値をタスキ掛けに計算すればよいことになる。

オッズ〈比〉：

症例群のオッズ／対照群のオッズ
＝（ａ／ｂ）／（ｃ／ｄ） → ａｄ／ｂｃ（実際の計算方法、タスキ掛け）

レンツ警告におけるオッズ比
＝（90×186）／（22×2）
＝380.45（95%信頼区間、83.28～2404.53）

なお、「四分表からカイ二乗の値を求め、この値が3.84以上であれば有意とするのが普通」とされている。（増山編1971,増山p.23）

四分表（2×2表）の縦と横を読み間違えてはいけない

杉山博（大阪大学工学部教授）、四分表（2×2表）の読み方を誤る

いしずえ1984（年表p.120）に、次の2項がある。

• 1969年5月、阪大杉山教授、統計学の初歩的な誤りをおかし、レンツ学説を否定。
• 同年7月19日、杉山教授、レンツ学説の否定を撤回。

杉山博（大阪大学工学部）は、「2×2表の縦と横」を単純に読み間違えて、サリドマイド原因説を否定した。（杉山1969）

この杉山論文に対しては多くの反論が出され、後に増山編1971にも多数まとめて収載されている。（増山pp.3-84,建田pp.179-191,高橋pp.193-207,吉村pp.233-306,そして大阪大学災害問題研究会pp.307-319）

杉山は、その後自説を撤回した。

津田敏秀（岡山大学）による四分表（2×2表）の正しい読み方

津田敏秀（岡山大学）は、四分表（2×2表）の見方の注意点として次のようにまとめている。

「症例対象研究の表では、症例の合計と対照の合計を取る意味はあるが、服用群と非服用群の合計は取るべきではない。症例の服用割合と対照の服用割合にそれぞれ意味があるのだから、それの合計をすると何の割合が反映されているのか分からなくなる。表の読み方を90度曲げてはならない」。（津田2003,p.85）

つまり、四分表（2×2表）の縦と横を間違えてはいけない。

四分表（2×2表）では、次の二群のオッズを比べることに意味がある。

1. 症例（奇形＋）群におけるサリドマイド服用割合
2. 対照（奇形－）群におけるサリドマイド服用割合

これに対して、例えばサリドマイド〈非〉服用群における（奇形＋）と（奇形－）の割合には何の意味もない。

サリドマイド〈非〉服用群とは「服用が確かとはいえないもの」であり、母親がサリドマイドを服用したかもしれない（疑わしい）患者も含まれている。そこで（奇形＋）と（奇形－）の比を取ってみたところで何の割合が反映されているのか分からない。

津田は、レンツ警告（四分表、2×2表）を用いて、学生に質問を投げかけることにしている。つまり、この表を見て製品の回収をするかしないか、どちらを選択するかということである。⇒（次節参照）

柴田義貞（長崎大学）は、杉山文献を学生用の教材に使っている

柴田義貞（長崎大学）は、医学部4年生や大学院生を対象にした授業において、上記杉山論文を教材に使い続けている。杉山論文の全文コピー（6ページ分）を前提条件無しに手渡し、2週間後にレポートを提出させるのだという。

その結果は、杉山論文の問題点を的確に指摘するものはごく少数（10％台）にとどまり、8割近くは杉山論文の趣旨に全面的に賛同するという。

柴田は、このことを踏まえて、「杉山論文は医学部生に断面調査，コホート調査，症例対照調査に伴う２×２表を理解させるのに非常に有用であると考える」としている。（柴田2010,p.1）

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参考URL

• レンツ警告1/3（サリドマイドが奇形の原因である可能性が極めて高いと警告／1961年11月）
• レンツ警告2/3（疫学の考え方、四分表（2✕2表）を理解する）
• レンツ警告3/3（素早い回収こそ最善の策である）
  レンツの四分表（2×2表）をどう判断するか