カテゴリー: 医療用医薬品

αグルコシダーゼ阻害薬は、糖の分解を阻害し吸収を遅延させる

【参考資料】糖尿病診療ガイドライン2019／一般社団法人日本糖尿病学会
http://www.jds.or.jp/modules/publication/index.php?content_id=4

「糖尿病診療ガイドライン2019」は、αグルコシダーゼ阻害薬の特徴について、次のようにまとめている。

「腸管での糖の分解を抑制して吸収を遅らせるため、食直前に服用することで、食後の高血糖や高インスリン血症を抑えることができる。副作用として放屁や下痢がしばしばみられる。低血糖時にはブドウ糖で対処しないと改善しない」。p.73

ユニークな作用機序（ほかの血糖降下薬との併用に適する）

「単独投与でのHbA1cや空腹時血糖の改善効果は他の経口血糖降下薬やインスリンに比べて弱いが、ユニークな作用機序を有しているため他の薬物との併用に適している」。（ガイドライン2019,p.73）

「１型糖尿病患者でも使用される血糖降下薬であり、インスリンとの併用で食後高血糖が抑制されることが示されている」。（同上,p.73）

αグルコシダーゼ阻害薬は、「消化管の二糖類分解酵素を阻害。耐糖能異常（IGT）から糖尿病への進展抑制効果あり」。（今日の治療薬2020,p.381）

食直前に服用する（食後過血糖改善薬）

αグルコシダーゼ阻害薬は、食直前に服用することによって、小腸でαグルコシダーゼの活性を阻害する。

「αグルコシダーゼ阻害薬は小腸内でαグルコシダーゼの活性を阻害し、二糖類の分解を阻害して糖質の吸収を遅延させることで、食後の高血糖・高インスリン血症を抑える効果がある」。（ガイドライン2019,p.73）

参考）「デンプンなどの炭水化物は、唾液・膵液中のαアミラーゼによりオリゴ糖や二糖類に分解され、その後、小腸粘膜細胞の刷子縁に存在するマルターゼ、スクラーゼ、グルコアミラーゼなどのαグルコシダーゼにより単糖類に分解される」。（同上,p.73）
参考）「お箸を持ったらまず〇〇」の標語も使用されている。

消化器症状（腹部膨満感など）に注意する

糖尿病治療薬の特徴と服薬指導のポイント（以下引用）
第1回　α-グルコシダーゼ阻害薬
http://dm-rg.net/contents/okusuri/001.html

未消化で結腸に達した二糖類は、腸内細菌がガスを発生、放屁や鼓腸を生じます。特に服用開始1～2週に多く、その後多くの場合症状が軽減消失します。腹部膨満感軽減は

1. 早食い過食に注意
2. 服用初期はイモ類、豆類、乳製品の摂取過剰に注意
3. ビールや炭酸飲料で服用しない

と指導します。

低血糖時はブドウ糖（単糖類）を服用する

「低血糖時はブドウ糖などの単糖類で対処する」。（同上,p.73）

αグルコシダーゼ阻害薬を服用しているときには、二糖類から単糖類への分解が阻害されている。そこでショ糖などの二糖類を服用しても、ブドウ糖などの単糖類まで分解されるには時間がかかる。単糖類が緊急に必要な低血糖状態では、単糖類（ブドウ糖）を直接服用する必要がある。⇒糖尿病の血糖コントロール「低血糖が起きた場合どのように対応すべきか」

医薬品各種（αグルコシダーゼ阻害薬）

ベイスン（一般名：ボグリボース）

α-グルコシダーゼ阻害薬（α-GI）：
「消化管の二糖類分解酵素を阻害。IGTから糖尿病への進展抑制効果あり」。（今日の治療薬2021,p.394）
「糖尿病発症予防目的での使用が保険上認められている」。（ガイドライン2019,p.74）

• ベイスン：錠（0.2mg、0.3mg）
• ベイスン：OD錠（0.2mg、0.3mg）

【効能・効果】

• 糖尿病の食後過血糖の改善（ただし、食事療法・運動療法を行っている患者で十分な効果が得られない場合、又は食事療法・運動療法に加えて経口血糖降下剤若しくはインスリン製剤を使用している患者で十分な効果が得られない場合に限る）
• 耐糖能異常における２型糖尿病の発症抑制（錠0.2mgのみ）（ただし、食事療法・運動療法を十分に行っても改善されない場合に限る）

グルコバイ（一般名：アカルボース）

α-グルコシダーゼ阻害薬（α-GI）：
「アミラーゼと二糖類分解酵素の双方を阻害。海外では心血管イベント抑制効果報告がある」。（今日の治療薬2021,p.394）
「αアミラーゼ阻害作用も有している」。（ガイドライン2019,p.73）

• グルコバイ：錠（50mg、100mg）
• グルコバイ：OD錠（50mg、100mg）

セイブル（一般名：ミグリトール）

α-グルコシダーゼ阻害薬（α-GI）：
「食後2時間より食後1時間の血糖をより強く抑制する」。（今日の治療薬2021,p.395）
「食後の急峻な血糖上昇をなだらかにし、食後の高血糖を抑制する。食後30分から2時間の血糖値の上昇を抑制し、なかでも1時間値の抑制に優れている」。（セイブル・インタビューフォーム）

• セイブル：錠（25mg、50mg、75mg）
• セイブル：OD錠（25mg、50mg、75mg）

高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）

厚生労働省「高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）」2018年5月

別表1．高齢者で汎用される薬剤の基本的な留意点（糖尿病治療薬）

高齢者糖尿病では安全性を十分に考慮した治療が求められる。特に75歳以上やフレイル・要介護では認知機能や日常生活動作（ADL）、サポート体制を確認したうえで、認知機能やADLごとに治療目標を設定※すべきである。
※2016年に日本糖尿病学会・日本老年医学会の合同委員会により高齢者の血糖コントロール目標（HbA1c値）が制定。（糖尿病治療薬）

• 高齢者では、生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら、低用量から使用を開始するなど、慎重に投与する。
• 高齢者はシックデイに陥りやすく、また低血糖を起こしやすいことに注意が必要である。

• インスリン製剤も、高血糖性昏睡を含む急性病態を除き、可能な限り使用を控える。
• SU薬（グリメピリド［アマリール］、グリクラジド［グリミクロン］、グリベンクラミド［オイグルコン、ダオニール］など）のうち、グリベンクラミドなどの血糖降下作用の強いものの投与は避けるべきであるが、他のSU薬についてもその使用はきわめて慎重になるべきで、低血糖が疑わしい場合には減量や中止を考慮する。
  SU薬は可能な限り、DPP-4阻害薬への代替を考慮する。
• メトホルミン［グリコラン、メトグルコ］では低血糖、乳酸アシドーシス、下痢に注意を要する。
• チアゾリジン誘導体（ピオグリタゾン［アクトス］）は心不全等心臓系のリスクが高い患者への投与を避けるだけでなく、高齢患者では骨密度低下・骨折のリスクが高いため、患者によっては使用を控えたほうがよい。
• α-グルコシダーゼ阻害薬（ミグリトール［セイブル］、ボグリボース［ベイスン］、アカルボース［グルコバイ］）は、腸閉塞などの重篤な副作用に注意する。
• SGLT2阻害薬（イプラグリフロジン［スーグラ］、ダパグリフロジン［フォシーガ］、ルセオグリフロジン［ルセフィ］、トホグリフロジン［デベルザ、アプルウェイ］、カナグリフロジン［カナグル］、エンパグリフロジン［ジャディアンス］）は心血管イベントの抑制作用があるが、脱水や過度の体重減少、ケトアシドーシスなど様々な副作用を起こす危険性があることに留意すべきである。
  高度腎機能障害患者では効果が期待できない。
  また、中等度腎機能障害患者では効果が十分に得られない可能性があるので投与の必要性を慎重に判断する。
  尿路・性器感染のある患者には、SGLT2阻害薬の使用は避ける。
  発熱・下痢・嘔吐などがあるときないしは食思不振で食事が十分摂れないような場合（シックデイ）には必ず休薬する。

• インスリン製剤やSU薬以外でも複数種の薬剤の使用により重症低血糖の危険性が増加することから、HbA1cや血糖値をモニターしながら減薬の必要性を常に念頭においておくべきである。
• SU薬やナテグリニド［ファスティック、スターシス］は主にCYP2C9により代謝されるので、CYP2C9阻害薬との併用に注意する。
• SGLT2阻害薬は脱水リスクの観点から利尿薬との併用は避けるべきである。

別表3．代表的腎排泄型薬剤（糖尿病治療薬）

• メトホルミン塩酸塩（ビグアナイド薬、メトグルコ）
• シタグリプチンリン酸塩水和物（DPP-4阻害薬、グラクティブ、ジャヌビア）
  アログリプチン安息香酸塩（DPP-4阻害薬、ネシーナ） 他

SU薬（スルホニル尿素薬）は、インスリン分泌促進作用を有する

【参考資料】糖尿病診療ガイドライン2019／一般社団法人日本糖尿病学会
http://www.jds.or.jp/modules/publication/index.php?content_id=4

「糖尿病診療ガイドライン2019」は、スルホニル尿素（SU）薬の特徴について、次のようにまとめている。

「膵β細胞からのインスリン分泌を促進させるため血糖降下作用は強く、微小血管症抑制のエビデンスもある。インスリン分泌の保たれている患者では効果を発揮しやすいが、その反面、低血糖を起こしやすい。また、食事療法、運動療法がおろそかになると体重増加が起こりやすい」。p.71

インスリン分泌促進作用には、「ATP感受性K+チャネル」（K-ATPチャネル）が関与している

「実践薬学2017」は、SU薬によるインスリン分泌促進作用には「ATP感受性K+チャネル」（K-ATPチャネル）が関与しているとして、次のようにまとめている。

通常、食事によって糖質が供給されると、生体内では次のような反応が起こる。

「膵β細胞膜にあるグルコーストランスポーター（GLUT2）によって、血糖依存的に細胞内に輸送されたブドウ糖（グルコース）は、解糖系でピルビン酸に。そして、ミトコンドリアでアデノシン三リン酸（ATP）が産生される。このATPの細胞内濃度が上昇すると、ATP感受性K+チャネル（K-ATPチャネル）が閉鎖する」。p.356

これによって「膵細胞膜は脱分極を引き起こし、電位依存性Ca2+チャンネルを開いて細胞内にCa2+を流入させる。これが引き金となって、インスリンが細胞外へ放出される」。p.356

「SU薬は、膵β細胞上のSU受容体（SUR1）に結合し、K-ATPチャネルを血糖非依存的に閉鎖する」ことによって、インスリン分泌を促進する。（「インスリンの分泌機序とSU薬の薬理作用」p.356）

注）ATP感受性K+チャネル（K-ATPチャネル）は、SU受容体（3つのサブタイプ有り、後述）とKir6.2またはKir6.1が組み合わさることによって構成されている。
（「K-ATPチャネル（SUR1/Kir6.2）への各薬剤の推定結合部位」pp.362,372）

そのほかでは、次のような記述がみられる

SU薬は「最も古くから用いられている薬剤であり、膵β細胞膜上のSU受容体に結合し、血糖非依存性にインスリン分泌を促進させ、空腹時血糖値も食後血糖値も低下させる」。（糖尿病診療ガイドライン2019,pp.71-72）

SU薬は「インスリンの基礎分泌・追加分泌をともに高める。安価である。低血糖に十分注意する」。（今日の治療薬2020,p.381）

「SU類は膵β細胞にあるSU受容体と結合し、アデノシン三リン酸（ATP）感受性Kチャネルを閉鎖して、β細胞の脱分極」を来す。その結果、「電位依存性Caチャネルより細胞外Caが流入してインスリンの分泌を起こす」。（同上,p.361）

SU薬の「対象となるのは食事療法と運動療法を十分に行ってもコントロールが得られない非肥満2型糖尿病である」。つまり、「内因性インスリン分泌能が残っている症例」であり、「1型糖尿病や膵疾患に伴う糖尿病などではSU類は無効である」。（同上,p.361）

SU薬の血糖降下作用は強く、低血糖を起こしやすい

「SU薬はメトホルミンの約4～5倍、チアゾリジン薬の約4倍、低血糖を起こしやすいとされている」。（糖尿病診療ガイドライン2019,p.71）

重症低血糖においては、「病型は1型が約30％、2型が約60％を占めていた。また2型の治療薬では、インスリン使用が約60％、SU薬使用が約30％を占めていた」。（ガイドライン,p.334）

注）重症低血糖：回復に他者の援助を必要とする低血糖（意識障害を伴い経口投与が不可能な場合など）。

なお、「重症低血糖の原因薬剤（2型糖尿病患者）」としては、インスリン製剤（28.1％）よりもSU薬（65.9％）が圧倒的に多いとするデータも存在する。（実践薬学2017,p.358）

SU薬は、血糖非依存性にインスリン分泌を促進する

SU薬は、ATP感受性Kチャネルを血糖非依存的に閉鎖する。
つまり、食事の摂取とは関係なく（血糖非依存的に）インスリン分泌を促進する。
従って低血糖のリスクが高まる。

SU薬は、血糖の質を改善しない

SU薬は、血糖の変動の幅（血糖の質）を改善しない。
したがって、例えHbA1cの値が良好に保たれていたとしても、一日の幅の中では、高血糖と低血糖の両方が存在する可能性がある。
つまり、低血糖のリスクがある。（実践薬学2017,p.358）

SU薬による低血糖は遷延化しやすい

（実践薬学2017,p.358）

「SU薬による低血糖は、インスリン製剤による低血糖に比べて遷延化する」。（以下、実践薬学2017,p.358）

その原因はSU薬の代謝物にあり、グリベンクラミド、グリメピリドでは代謝物が活性を持っている。

「血糖降下薬により低血糖を起こした患者がブドウ糖で一時的に回復したとしても、薬剤の代謝が進めば再び低血糖を起こしてしまう恐れがある」。

遷延性低血糖について、「重篤副作用疾患別対応マニュアル（低血糖）2018」では、SU薬による低血糖で起こりやすい、としている。

「このような患者自身での対処により、通常5分以内に低血糖症状は消失する。糖質摂取により血糖値がいったん上昇しても30分ほどでふたたび低血糖が生じる場合もある。これを遷延性低血糖と呼び、スルホニル尿素薬による低血糖で起こりやすい」。（重篤副作用疾患別対応マニュアル（低血糖）／厚生労働省（平成30年6月改定）p.16）

SU薬の作用時間は半減期だけでは説明できない

SU薬が結合する受容体（SUR）には三つのサブタイプがある。
そして、SU薬の化学的構造（側鎖の種類）によって結合するサブタイプは異なっている。p.363

• SUR1：膵β細胞（細胞膜）に存在する
  トルブタミド結合部位、ベンズアミド結合部位の両方を有する
• SUR2A：心筋細胞（細胞膜、ミトコンドリア膜）に存在する
  ベンズアミド結合部位のみを有する
• SUR2B：血管平滑筋細胞に存在する
  ベンズアミド結合部位のみを有する

SU薬の作用時間は半減期だけでは説明できない。受容体との結合様式が関係してくる。p.370

• グリベンクラミド：半減期2.7hr、作用時間12～24hr
  スルホニルウレア基、ベンズアミド類似骨格の両方を有する
• グリクラジド：半減期12.3hr、作用時間12～24hr
  スルホニルウレア基のみを有する
• グリメピリド：半減期1.5hr、作用時間12～24hr
  スルホニルウレア基、ベンズアミド類似骨格の両方を有する

グリベンクラミドとグリメピリドの半減期は、それぞれ2.7hrあるいは1.5hrと短いにもかかわらず、作用時間は共に12～24hrとなっている。

その理由について、「実践薬学2017」は以下のように述べている。

「グリベンクラミドとグリメピリドはSUR1への結合力が強いため、半減期が短くても、インスリン分泌を強力かつ持続的に促進する」。そして、その結合力の強さは化学構造式にあるとしている。p.370

グリベンクラミドとグリメピリドの化学構造式をみると、両者共、スルホニルウレア基、ベンズアミド類似骨格の二つを有していることが分かる。したがって、SUR1受容体とは、トルブタミド結合部位（スルホニルウレア基の結合部位）、ベンズアミド結合部位（ベンズアミド基及び類似骨格の結合部位）の2か所でしっかりと結合することができる。

グリクラジドの半減期は、半減期12.3hrと長くなっている（作用時間12～24hrは同じ）。

グリクラジドは、ベンズアミド基及び類似骨格を有しないので、SUR1受容体のトルブタミド結合部位（スルホニルウレア基の結合部位）でのみ結合している。
「グリクラジドは、結合力は弱いものの、長い半減期によって作用時間を持続させている」。p.370

SU薬（スルホニル尿素薬）とリファンピシンの相互作用

薬物動態の変化を伴う薬物相互作用2019／PharmaTribune

「リファンピシンは、OATP1B1の阻害剤でもあり、かつ誘導剤でもある。単回投与では、誘導は見られず阻害のみが起こることで、基質薬物の血中濃度が上昇するが、反復投与では、OATP1B1の誘導により肝取り込み能力が上昇することで、基質薬物の血中濃度が低下することが報告されている。従って、反復投与時に基質薬物を同時投与する場合は、阻害・誘導両方の作用が見られることから、その影響の予測は容易でないと考えられる」。（上記薬物相互作用2019）

参考）「医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン」厚生労働省2018

グリメピリドは、CYP2C9の基質薬である（影響を強く受けやすい）

リファンピシンは、CYPを誘導する作用を持つ。
グリメピリドは主に肝代謝酵素CYP2C9により代謝される。
リファンピシンとグリメピリドを併用すると、CYP2C9誘導による肝代謝が促進されて、血糖降下作用が減弱することがある。

グリベンクラミドは、CYP2C9の基質でもありOATP1B1の基質でもある

１）リファンピシンは、トランスポーターOATP1B1の阻害剤（単回投与時）である。
そしてグリベンクラミドは、OATP1B1の基質である。

一般的に、「OATP1B1阻害作用は、初回服用後すぐ生じる」。

「グリベンクラミドは、OATP1B1によって肝臓に取り込まれ、主にCYP2C9によって代謝される。そこにリファンピシンを併用すると、OATP1B1が阻害され、グリベンクラミドが肝臓に取り込まれなくなる」。
その結果、グリベンクラミドの血中濃度が上昇して、低血糖を起こす恐れがある。

２）リファンピシンは、肝代謝酵素CYPの誘導剤でもある。
そしてグリベンクラミドは、CYP2C9の基質でもある。（グリメピリドの場合と同様である）

一般的に、CYPの「誘導効果が発現するまでには数日～数週間を要し、投与中止後も誘導効果が持続する場合が多い」。p.86

リファンピシンとグリベンクラミドを併用（反復投与）すると、徐々にCYP2C9誘導作用が高まり、肝代謝が促進されて、血糖降下作用が減弱するようになる。

なお、「薬物動態の変化を伴う薬物相互作用2019」には、リファンピシンは、OATP1B1の阻害剤（単回投与時）でもあり、かつ誘導剤（反復投与時）でもある、と記載されている。

追加）クラリスロマイシンもOATP1B1の阻害薬である。
グリベンクラミドと併用するとグリベンクラミドの血中濃度が上昇する恐れがある。p.87

医薬品各種（SU薬）

オイグルコン、ダオニール（一般名：グリベンクラミド）

スルホニル尿素（SU）類（第二世代）：
「最も強力で長時間作用するが、重症低血糖を起こすリスクもあり、わが国では使用頻度が減少」。（今日の治療薬2021,p.392）

重症低血糖を起こすリスクが一番高い

SU薬の中で最も強力な血糖降下作用を有する。
しかしながら、低血糖の発生頻度も高く、「米国糖尿病学会（ADA）や欧州糖尿病学会（EASD）のガイドライン」では、オイグルコン以外のSU薬を使うことを推奨している。（児島2017,p.48）
わが国での使用頻度も減少している。

心血管死が多い

「グリベンクラミド投与群は、グリクラジドやグリメピリドと比較して心血管死が多いことが報告されている」。
その原因は、「心筋の虚血プレコンディショニングを抑制するK-ATPチャネル遮断薬にある」。（以下、実践薬学2017,p.360）

心筋の虚血プレコンディショニングとは、「生体の自己防御反応で、短時間の虚血により心筋の虚血耐性を増強し、その後の長時間虚血／再灌流による障害を軽減する現象」のことを言う。
「この心筋保護機構が働いていると、梗塞を起こした際に梗塞域が小さくなる」。p.361

グリベンクラミドの分子中のベンズアミド類似骨格は、心筋細胞のミトコンドリア膜に存在するSUR2Aと結合することによって、「K-ATPチャネルを遮断し、虚血プレコンディショニングという心筋保護機構を消失させてしまうと考えられる」。p.363-364

腎機能低下時の用法・用量（グリベンクラミド）

「腎機能低下時に最も注意の必要な薬剤投与量一覧」日本腎臓病薬物療法学会（2019年4月1日改訂（32版））⇒注）2021年改訂34.1版有り

• CCr（60mg/dL以上）、常用量
  1日2.5mg、投与方法は分1の場合は朝食前又は後、分2の場合は朝夕食前又は後、最大1日10mg
• CCr（30～60mg/dL未満）
  慎重投与（SU薬共通）
• CCr（30mg/dL未満、透析患者を含む）
  禁忌（SU剤は腎機能が低下すると一定の臨床効果が得られないうえ、低血糖などの副作用を起こしやすいため、重篤な腎機能障害患者はインスリン治療に切り替える）SU薬共通

グリベンクラミドは、CYP2C9の基質薬である（影響を中程度に受けやすい）

• 「医療現場における薬物相互作用へのかかわり方ガイド」日本医療薬学会（2019年11月）p.45→「CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例（特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物）」
• ｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月）
  （実践薬学2017,pp.146-147）
• 臨床試験における血中濃度変化から推定されたCYP2C9のCRおよびIR値
  グリベンクラミド：CR(CYP2C9)0.63、（PISCS2021,p.52）、CYP2C9基質薬
  グリベンクラミド：IR(CYP2C9)0.00、（PISCS2021,p.53）、CYP2C9阻害作用

グリベンクラミドは、OATP1B1の基質でもある

• 「医療現場における薬物相互作用へのかかわり方ガイド」日本医療薬学会（2019年11月）p.45→「CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例（特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物）」

グリミクロン（一般名：グリクラジド）

スルホニル尿素（SU）類（第二世代）：
「インスリンの基礎分泌・追加分泌増加作用に加え、血小板粘着能・凝集能改善、線溶能亢進作用、抗酸化作用が報告されている」。（今日の治療薬2021,p.392）

糖尿病性網膜症の進展抑制効果がある

膵臓のβ細胞に作用してインスリン分泌を促すだけでなく、糖尿病性網膜症の進展抑制効果を有する。
これには、抗血栓作用や血小板機能の抑制作用などが関係していると考えられている。

グリクラジドの代謝物には活性がないため、そのほかのSU薬と比べて「低血糖の遷延化のリスクは低いといえる」。（以下、実践薬学2017,p.358）

「ベンズアミド基を持たないグリクラジドは、SUR1への特異性が高く、SUR2AとSUR2Bにはほとんど結合しないため」、虚血プレコンディショニングに対する影響は少ないと考えられる。p.363

• 臨床試験における血中濃度変化から推定されたCYP2C19のCRおよびIR値
  グリクラジド：CR(CYP2C19)0.76、（PISCS2021,p.54）、CYP2C19基質薬

アマリール（一般名：グリメピリド）

「種々のRCTでSU類の代表薬として用いられている」。（今日の治療薬2019,p.374）

Tmax：1.33(h)、Cmax：103.5±29.1(ng/mL)、t1/2：1.47(h)
1日1回1mg服用、24時間／1.47時間＝16.3⇒定常状態がない薬物
1回1mg1日2回服用、12時間／1.47時間＝8.2⇒定常状態がない薬物
（どんぐり2019,p.235）

インスリン抵抗性改善効果を有する

「（グリメピリドは）インスリン分泌が弱いにもかかわらず他のSU薬と同等の血糖降下作用を示し、従来のSU薬に比べ、低血糖や体重増加が少ないとされる」。（以下、実践薬学2017,p.359）

グリメピリドの強い血糖降下作用は、「肝からの糖放出抑制作用やインスリン抵抗性改善作用」を併せ持つためと考えられている。p.359

アマリールは、「強い血糖降下作用を示すにもかかわらず、そのインスリン分泌促進作用はグリベンクラミド、グリクラジドなどと比べてマイルドなものであった」。
「この現象は、各種の動物実験から、肝臓および末梢組織でのインスリン感受性改善作用に基づくものであることが実証された」。（アマリール・インタビューフォーム）

虚血プレコンディショニングに対する影響がない

グリメピリドは、グリベンクラミドと同様にベンズアミド類似骨格を有しており、SUR2Aに対する親和性が高いと考えられる。
しかしながら、実際臨床上では、グリベンクラミドと違って虚血プレコンディショニングに対する影響は否定されている。

これに関しては、次のような仮説がある。

「グリメピリドはSUR2Aに結合するにもかかわらずプレコンディショニングに対する影響は見られないが、同じ心筋でもミトコンドリアではなくサルコレンマSUR2Aとの結合のためといわれている」。（実践薬学2017,p.363）

腎機能低下時の用法・用量（グリメピリド）

「腎機能低下時に最も注意の必要な薬剤投与量一覧」日本腎臓病薬物療法学会（2019年4月1日改訂（32版））⇒注）2021年改訂34.1版有り

• CCr（60mg/dL以上）、常用量
  1日0.5～1mgを分1～2、朝又は朝夕食又は食後より開始、維持量1日1～4mg、最大1日6mg
• CCr（30～60mg/dL未満）
  慎重投与（SU薬共通）
• CCr（30mg/dL未満、透析患者を含む）
  禁忌（SU剤は腎機能が低下すると一定の臨床効果が得られないうえ、低血糖などの副作用を起こしやすいため、重篤な腎機能障害患者はインスリン治療に切り替える）SU薬共通

グリメピリドは、CYP2C9の基質薬である（影響を強く受けやすい）

• 「医療現場における薬物相互作用へのかかわり方ガイド」日本医療薬学会（2019年11月）p.45→「CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例（特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物）」
• ｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月）
  （実践薬学2017,pp.146-147）
• 臨床試験における血中濃度変化から推定されたCYP2C9のCRおよびIR値
  グリメピリド：CR(CYP2C9)0.99、（PISCS2021,p.52）、CYP2C9基質薬

ラスチノン（一般名：トルブタミド）

1957年発売、2015年発売中止

• 臨床試験における血中濃度変化から推定されたCYP2C9のCRおよびIR値
  トルブタミド：CR(CYP2C9)0.89、（PISCS2021,p.52）、CYP2C9基質薬
  トルブタミド：IR(CYP2C9)0.00、（PISCS2021,p.53）、CYP2C9阻害作用

高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）

厚生労働省「高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）」2018年5月

別表1．高齢者で汎用される薬剤の基本的な留意点（糖尿病治療薬）

高齢者糖尿病では安全性を十分に考慮した治療が求められる。特に75歳以上やフレイル・要介護では認知機能や日常生活動作（ADL）、サポート体制を確認したうえで、認知機能やADLごとに治療目標を設定※すべきである。
※2016年に日本糖尿病学会・日本老年医学会の合同委員会により高齢者の血糖コントロール目標（HbA1c値）が制定。（糖尿病治療薬）

• 高齢者では、生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら、低用量から使用を開始するなど、慎重に投与する。
• 高齢者はシックデイに陥りやすく、また低血糖を起こしやすいことに注意が必要である。

• インスリン製剤も、高血糖性昏睡を含む急性病態を除き、可能な限り使用を控える。
• SU薬（グリメピリド［アマリール］、グリクラジド［グリミクロン］、グリベンクラミド［オイグルコン、ダオニール］など）のうち、グリベンクラミドなどの血糖降下作用の強いものの投与は避けるべきであるが、他のSU薬についてもその使用はきわめて慎重になるべきで、低血糖が疑わしい場合には減量や中止を考慮する。
  SU薬は可能な限り、DPP-4阻害薬への代替を考慮する。
• メトホルミン［グリコラン、メトグルコ］では低血糖、乳酸アシドーシス、下痢に注意を要する。
• チアゾリジン誘導体（ピオグリタゾン［アクトス］）は心不全等心臓系のリスクが高い患者への投与を避けるだけでなく、高齢患者では骨密度低下・骨折のリスクが高いため、患者によっては使用を控えたほうがよい。
• α-グルコシダーゼ阻害薬（ミグリトール［セイブル］、ボグリボース［ベイスン］、アカルボース［グルコバイ］）は、腸閉塞などの重篤な副作用に注意する。
• SGLT2阻害薬（イプラグリフロジン［スーグラ］、ダパグリフロジン［フォシーガ］、ルセオグリフロジン［ルセフィ］、トホグリフロジン［デベルザ、アプルウェイ］、カナグリフロジン［カナグル］、エンパグリフロジン［ジャディアンス］）は心血管イベントの抑制作用があるが、脱水や過度の体重減少、ケトアシドーシスなど様々な副作用を起こす危険性があることに留意すべきである。
  高度腎機能障害患者では効果が期待できない。
  また、中等度腎機能障害患者では効果が十分に得られない可能性があるので投与の必要性を慎重に判断する。
  尿路・性器感染のある患者には、SGLT2阻害薬の使用は避ける。
  発熱・下痢・嘔吐などがあるときないしは食思不振で食事が十分摂れないような場合（シックデイ）には必ず休薬する。

• インスリン製剤やSU薬以外でも複数種の薬剤の使用により重症低血糖の危険性が増加することから、HbA1cや血糖値をモニターしながら減薬の必要性を常に念頭においておくべきである。
• SU薬やナテグリニド［ファスティック、スターシス］は主にCYP2C9により代謝されるので、CYP2C9阻害薬との併用に注意する。
• SGLT2阻害薬は脱水リスクの観点から利尿薬との併用は避けるべきである。

別表3．代表的腎排泄型薬剤（糖尿病治療薬）

• メトホルミン塩酸塩（ビグアナイド薬、メトグルコ）
• シタグリプチンリン酸塩水和物（DPP-4阻害薬、グラクティブ、ジャヌビア）
  アログリプチン安息香酸塩（DPP-4阻害薬、ネシーナ） 他

別表4．CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例（CYP2C9）

（ 特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物）

【基質】
ワルファリン（クマリン系薬、ワーファリン）
フェニトイン（抗てんかん薬（主にNaチャネル阻害）、アレビアチン、ヒダントール）
グリメピリド（（スルホニル尿素（SU類）（第三世代）、アマリール）
グリベンクラミド（スルホニル尿素（SU類）（第二世代）、オイグルコン、ダオニール）
ナテグリニド（即効型インスリン分泌促進薬、ファスティック、スターシス）
ジクロフェナク（NSAIDs[アリール酢酸系（フェニル酢酸系）]、ボルタレン）
セレコキシブ（NSAIDs（コキシブ系）、セレコックス）
フルバスタチン（スタチン（HMG-CoA還元酵素阻害薬）、ローコール）

【阻害薬】
ミコナゾール（深在性・表在性抗真菌薬（イミダゾール系）、フロリード）
フルコナゾール（深在性抗真菌薬（トリアゾール系）、ジフルカン）
アミオダロン（抗不整脈薬（クラスⅢ群）、アンカロン）
ブコローム（尿酸排泄促進薬、パラミヂン）

【誘導薬】
リファンピシン（抗結核薬、リファジン）

• 基質（相互作用を受ける薬物）は、そのCYP分子種で代謝される薬物である。
  基質の薬物は、同じ代謝酵素の欄の阻害薬（血中濃度を上昇させる薬物等）、誘導薬（血中濃度を低下させる薬物等）の薬物との併用により相互作用が起こり得る。
  一般に血中濃度を上昇させる阻害薬との組み合わせでは基質の効果が強まって薬物有害事象が出る可能性があり、血中濃度を低下させる誘導薬との組み合わせでは効き目が弱くなる可能性がある。
  なお、多くの場合、基質同士を併用してもお互いに影響はない。

• 上記薬剤は2倍以上あるいは1/2以下へのAUCもしくは血中濃度の変動による相互作用が基本的に報告されているものであり、特に高齢者での使用が想定され、重要であると考えられる薬剤をリストアップしている。
  抗HIV薬、抗HCV薬、抗がん薬など相互作用を起こしうる全ての薬剤を含めているものではない。
  組み合わせによっては5倍以上、場合によっては10倍以上に血中濃度が上昇するものもある。

• 本表はすべてを網羅したものではない。
  実際に相互作用に注意すべきかどうかは、医薬品添付文書の記載や相互作用の報告の有無なども確認して個別の組み合わせごとに判断すること。

• ベンゾジアゼピン系薬やCa拮抗薬は主にCYP3Aで代謝される薬物が多い。
  本リストでは、そのなかでもCYP3Aの寄与が高いことが良く知られている薬物を例示した。
• 消化管吸収におけるCYP3A、P糖蛋白の寄与は不明瞭であることが多く、また両方が関与するケースもみられることに注意を要する。
  またCYP3Aの阻害薬については、P糖蛋白も阻害する場合が多い。

クレストールの発売（2005年）

「抗生物質のシオノギ」の凋落を救ったのは、クレストール（一般名：ロスバスタチン）です。クレストールは、1991年（平成3）、シオノギ製薬が創製したHMG-CoA還元酵素阻害薬（スタチン）、すなわち脂質異常症治療薬の一つです。

シオノギ製薬が前期第Ⅱ相試験まで開発を進めた後、1998年にアストラゼネカ社が引き継ぎ全世界での開発を行いました。日本での発売は2005年（平成17）であり、2009年10月（平成21）現在、100か国以上で承認及び80か国以上で販売されています。

シオノギ製薬に入るロイヤリティーは非常に大きく、同社の業績は2010年以降持ち直しています。

ところで、スタチンは動脈硬化のペニシリンとも言われています。シオノギ製薬は、クレストールによって、循環器系疾患領域でやっと再び本格的な貢献ができる製薬メーカーとなりました。

国内第1号のICH-E2Eガイドラインに準拠した使用成績調査

クレストールの国内での新薬承認データは、海外臨床試験データが大部分（1万例以上）を占めており、日本人のデータはごく少数例（約200例）となっています。

それにもかかわらず新薬承認がなされたのは、ブリッジング試験によって、外国臨床試験データを日本人に外挿（がいそう）することが可能と判断されたことによるものです。つまりこの場合、外国人（特に欧米人）のデータを日本人のデータとして取り扱うことの妥当性が認められ、製造販売承認を得ることができました。

新薬承認後、クレストールの日本人における安全性をより確かなものとするため、シオノギ製薬とアストラゼネカ社は改めて日本人データを収集することにしました（目標症例数、約1万例）。

そのため、国内第1号のICH（日米EU医薬品規制調和国際会議）-E2Eガイドラインに準拠した医薬品安全性監視の計画に基づく使用成績調査を実施し、市販後の安全性情報の収集と評価を行いました。PRIME試験（PMS for Rosuvastatin: Innovative Medical Experience）です。

私も症例の収集（5例分）に関わりました。アストラゼネカ社分担の病院があり、同社では調査依頼がうまく行かなかったため、私（シオノギ製薬）の分担として調査を実施してもらったのです。

市販後調査（PMS：post marketing surveillance）を正確に実施することが、いかに難しいか実感することができました。

PRIME試験の概要

PRIME試験の登録期間は、発売開始（2005年4月27日）直後から約1年間（2005年5月～2006年3月）でした。そして、その調査対象は、比較的規模の大きい病院のみに限定されました。そのため、ご開業の先生方には、使用成績調査の結果が判明するまでは、クレストールの処方を待ってもらうことになりました。

目標症例数1万例を掲げ、最終的には8,795例で解析が行われました。調査終了のプレスリリースは、2007年4月20日に行われました。途中で中間発表が行われ、特に問題なしとして通常販売（全面販売）が開始されたのは、2006年9月25日のことでした。

ところで、欧米においては、クレストール〈5mg〉とアトルバスタチン〈10mg〉の薬効はほぼ同等とされています。そして、日本におけるクレストールの薬価もそれに基づいて算定されています。

これに対して、クレストールのインタビューフォームによれば、ブリッジングの検討で「本剤の日本人における用量は外国人の用量の2分1にほぼ相当すると判断」（p.9）されています。関連する基礎資料として「日本人における定常状態の血中ロスバスタチン濃度は白人の約2倍」（同p.9）とするデータがあります。

そこで、PRIME試験でのクレストールの開始用量は、2.5mg（5mgの半量）1日1回投与とされました。もちろん、1日薬価もほぼ半額となります。

PRIME試験の結果、クレストール〈2.5mg〉から〈5mg〉に増量するケースは多くはありませんでした。つまり、クレストール〈2.5mg〉投与で、例えばアトルバスタチン〈10mg〉に相当する効果を示し、副作用の程度に差はありませんでした。

結果として、クレストールを日本人に投与した場合、欧米人に比べて相対的に少ない投与量（低い薬価）で、そのほかのスタチンとほぼ同等の効果を有するということが分かりました。

上記文章は、山本明正『塩野義製薬MR生活42年』（電子書籍／アマゾンKindle版）の一部です。

関連URL

動脈硬化のペニシリン：HMG-CoA還元酵素阻害薬（スタチン）

医薬品各種（スタチン）

HMG-CoA還元酵素阻害薬（スタチン）は、肝臓でのコレステロール生合成にかかわる酵素（HMG-CoA還元酵素）を阻害することで、動脈硬化の原因となる「LDLコレステロール（LDL-C）」を減らす効果がある。

スタチンは、LDLコレステロール低下力の程度によって、レギュラー・スタチン（メバロチンなど3種類）とストロング・スタチン（クレストールなど3種類）に2分される。

コレステロールは夜間に体内で合成されるため、「HMG-CoA還元酵素阻害薬（スタチン）」は、朝より夕食後に飲んだ方が高い効果が得られることが知られている。

そこで、通常のスタチンの用法・用量では、夕食後投与が勧められている。

しかし、「ストロング・スタチン」は作用が長続きするため、朝でも夕でも効き目は変わりない。
つまり、用法も「夕食後」にこだわる必要はない。

なお、いずれのスタチンも忍容性に大きな差はない。
つまり、長期間安全に服用できる薬物ばかりである。
したがって、スタチンの使い分けは、必要とするLDLコレステロール値の低下力に応じて行う。（児島2017,pp.63-66）

メバロチン（一般名：プラバスタチン）

レギュラー・スタチン（半減期：2.7時間）
「わが国初のスタチン。水溶性のため肝細胞選択性が高い。相互作用少ない。海外エビデンスとともにわが国のエビデンスも構築」。（今日の治療薬2020,p.411）

メバロチン：錠（5mg、10mg）

• 【プラバスタチン】は、レギュラー・スタチンである。（半減期：2.7時間）
  （プラバスタチン1日最大用量20mg ＜ ロスバスタチン通常用量5mgの方が強力）
• 用法：1日1回または1日2回（1日1回の場合、夕食後が望ましい）。
• スタチンで唯一水溶性である。油水分配係数：0.47（logP=-0.33）
  （クレストールは親水性という程度）
• CYP3A4基質薬であるが、相互作用は少ない。CR(CYP3A4)0.35W
  （グレープフルーツジュースは併用注意とはなっていない）
• OATP1B1基質薬であり、シクロスポリンとの併用でAUCは5～23倍上昇する。（PISCS2021,p.98）
  併用注意ではなく、併用禁忌として取り扱うべきである。（実践薬学2017,pp.80-84）
  （フルバスタチン（ローコール）が使えるかもしれない）

• 基質薬の経口クリアランスに対するCYP3A4の寄与率CRは、軽度である。
  プラバスタチン：CR(CYP3A4)0.35W、（PISCS2021,p.46）、CYP3A4基質薬

リポバス（一般名：シンバスタチン）

レギュラー・スタチン（半減期3.2時間）
「プロドラッグ。脂溶性。海外エビデンスが豊富」。（今日の治療薬2020,p.412）

リポバス：錠（5mg、10mg、20mg）

• 【シンバスタチン】は、レギュラー・スタチン（半減期3.2時間）である。
• 用法：1日1回（夕食後が望ましい）。
• 脂溶性である。油水分配係数：100,000（logP=5）
  （そのほか、プラバスタチン水溶性、ロスバスタチン親水性）
• CYP3A4基質薬（影響を強く受けやすい）であり、相互作用が多い。CR(CYP3A4)1.0VS
  グレープフルーツジュースとは、アトルバスタチンと共に併用注意となっている。
• マクロライド系抗菌薬（クラリスロマイシン、エリスロマイシン）と併用注意。（PISCS2021,p.96）
  （ただし、クラリスロマイシンのAUC11.9倍 ― 限りなく併用禁忌）。
• Ca拮抗薬（ジルチアゼム、ベラパミル）とは、併用注意。（PISCS2021,p.98）
• アゾール系抗真菌薬との相互作用では、併用禁忌薬が最も多い（3種類）。（PISCS2021,p.94）
  （イトラコナゾール、ミコナゾール、ポサコナゾールである。
  ただし、ボリコナゾールのAUC↑であり、併用禁忌とすべきである。
  フルコナゾール、ラブコナゾールは、併用注意）
• HIVプロテアーゼ阻害薬との相互作用では、併用禁忌薬がある。（PISCS2021,p.90）
• OATP1B1基質薬であり、シクロスポリンとの併用でAUCが上昇する（併用注意）。（PISCS2021,p.98）
  （フルバスタチン（ローコール）が使えるかもしれない）

シンバスタチンは、CYP3A4の基質薬である（影響を強く受けやすい）

• 「医療現場における薬物相互作用へのかかわり方ガイド」日本医療薬学会（2019年11月）p.45→「CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例（特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物）」
• ｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月）、（実践薬学2017,pp.146-147）
• 基質薬の経口クリアランスに対するCYP3A4の寄与率CRは、極めて高度である。
  シンバスタチン：CR(CYP3A4)1.0VS、（PISCS2021,p.46）、CYP3A4基質薬

• 「経口アゾール系抗真菌薬の併用禁忌」（実践薬学2017,p.124）
  併用禁忌：ミコナゾール（フロリード）・CYP2C9、CYP3A阻害薬
  併用禁忌：イトリゾール（イトリゾール）・CYP3A、P-gp阻害薬
  併用禁忌：ノクサフィル（ポサコナゾール）、2020年4月収載（Web作者にて追加）

リポバス錠添付文書：
「併用により本剤のAUCが上昇したとの報告がある。本剤の投与中はグレープフルーツジュースの摂取は避けること」。
⇒「グレープフルーツジュースとCa拮抗薬など（CYP3A阻害）」

• 臨床試験における血中濃度変化から推定されたCYP2C9のCRおよびIR値
  シンバスタチン：IR(CYP2C9)0.20、（PISCS2021,p.53）、CYP2C9阻害作用

ローコール（一般名：フルバスタチン）

レギュラー・スタチン（半減期1.3時間）
「化学合成のスタチン。脂溶性。抗酸化作用が強い」。（今日の治療薬2020,p.412）

ローコール：錠（10mg、20mg、30mg）

• 【フルバスタチン】は、レギュラー・スタチン（半減期1.3時間）である。
• 用法：1日1回夕食後。
• 脂溶性である。油水分配係数：55.00（logP=1.74）
  （そのほか、プラバスタチン水溶性、ロスバスタチン親水性）
• CYP3A4基質薬としての作用は弱い。CR(CYP3A4)0.24←PISCS2021,ｐ.94
  マクロライド系抗菌薬（エリスロマイシン）と併用注意。（PISCS2021,p.96）
  アゾール系抗真菌薬との相互作用では、多少AUCが上昇する（併用注意2種類）。（PISCS2021,p.94）
• CYP2C9基質薬（影響を中程度に受けやすい）である。CR(CYP2C9)0.90～0.70
• OATP1B1基質薬ではない（スタチンで唯一）と考えられる。(実践薬学2017,p.82）
  シクロスポリンとの併用で多少AUCが上昇するものの、血中濃度の上昇度（4倍）は、最低・最大用量の倍率（6倍）の範囲内に収まっている。
  併用注意だが、唯一使える薬剤と言える。（実践薬学2017,p.82、PISCS2021,p.98）

フルバスタチンは、CYP2C9の基質薬である（影響を中程度に受けやすい）

• 「医療現場における薬物相互作用へのかかわり方ガイド」日本医療薬学会（2019年11月）p.45→「CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例（特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物）」
• ｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月）
  （実践薬学2017,pp.146-147）
• 臨床試験における血中濃度変化から推定されたCYP2C9のCRおよびIR値
  3S-5R フルバスタチン：CR(CYP2C9)0.90、（PISCS2021,p.52）、CYP2C9基質薬
  3R-5S フルバスタチン：CR(CYP2C9)0.70、（PISCS2021,p.52）、CYP2C9基質薬
  フルバスタチン：IR(CYP2C9)0.20、（PISCS2021,p.53）、CYP2C9阻害作用

リピトール（一般名：アトルバスタチン）

ストロング・スタチン（半減期10時間）
「血中半減期が長く、強力なコレステロール低下作用。脂溶性。海外エビデンスが豊富」。（今日の治療薬,p.412）

リピトール：錠（5mg、10mg）

• 【アトルバスタチン】は、ストロング・スタチンである。（半減期10時間）
  （ロスバスタチン2.5mg＝アトルバスタチン10mg＝ピタバスタチン2mg）
• 用法：1日1回（朝・夕のしばり無し）。
• 脂溶性である。油水分配係数：16.22（logP=1.21）
  （そのほか、プラバスタチン水溶性、ロスバスタチン親水性）
  
• CYP3A4基質薬（影響を中程度に受けやすい）であり、相互作用が多い。CR(CYP3A4)0.68M
  グレープフルーツジュースとは、シンバスタチンと共に併用注意となっている。
• マクロライド系抗菌薬（クラリスロマイシン）と併用注意。（PISCS2021,p.97）
• アゾール系抗真菌薬との相互作用では、併用禁忌薬がある（ポサコナゾール）。（PISCS2021,p.95）
• OATP1B1基質薬であり、シクロスポリンとの併用でAUCは最大15倍上昇する。（PISCS2021,p.99）
  併用注意ではなく、併用禁忌として取り扱うべきである。（実践薬学2017,pp.80-84）
  （フルバスタチン（ローコール）が使えるかもしれない）

リピトール錠添付文書：
「シクロスポリンとの併用により、本剤のAUC0-24hが8.7倍に上昇したとの報告がある」。

アトルバスタチンも、ピタバスタチン、ロスバスタチン同様、シクロスポリンとの併用禁忌にすべきである。（児島2017,p.69）

アトルバスタチンは、CYP3A4の基質薬である（影響を中程度に受けやすい）

• 「医療現場における薬物相互作用へのかかわり方ガイド」日本医療薬学会（2019年11月）p.45→「CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例（特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物）」
• ｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月）
  （実践薬学2017,pp.146-147）
• 基質薬の経口クリアランスに対するCYP3A4の寄与率CRは、中等度である。
  アトルバスタチン：CR(CYP3A4)0.68M、（PISCS2021,p.46）、CYP3A4基質薬

リピトール錠添付文書：
「グレープフルーツジュース1.2L/日との併用により、本剤のAUC0-72hが約2.5倍に上昇したとの報告がある」。
⇒「グレープフルーツジュースとCa拮抗薬など（CYP3A阻害）」

• 「経口アゾール系抗真菌薬の併用禁忌」（実践薬学2017,p.124）
  併用禁忌：ノクサフィル（ポサコナゾール）、2020年4月収載（Web作者にて追加）

リバロ（一般名：ピタバスタチン）

ストロング・スタチン（半減期11時間）
「強いLDL-C低下作用。HDL-C上昇効果。脂溶性」。（今日の治療薬2020,p.413）

リバロ：錠（1mg、2mg、4mg）、OD錠（1mg、2mg、4mg）

• 【ピタバスタチン】は、ストロング・スタチンである。（半減期11時間）
  （ロスバスタチン2.5mg＝アトルバスタチン10mg＝ピタバスタチン2mg）
  
• 用法：1日1回（朝・夕のしばり無し）。
• 脂溶性である。油水分配係数：31.7（logP=1.49）
  （そのほか、プラバスタチン水溶性、ロスバスタチン親水性）
  
• CYP3A4基質薬ではない、CR(CYP3A4)データ無し。
• マクロライド系抗菌薬（エリスロマイシン）と併用注意。（PISCS2021,p.97）
• アゾール系抗真菌薬との相互作用では、AUC上昇比は不明（ボリコナゾール注意）。（PISCS2021,p.95）
• OATP1B1基質薬であり、シクロスポリンとの併用でAUCは5倍程度上昇する。（PISCS2021,p.99）
  比較的新しい薬であり、初めから併用禁忌となっている。（実践薬学2017,pp.80-84）
  （フルバスタチン（ローコール）が使えるかもしれない）

ピタバスタチンは、代謝酵素の影響が少ないとされている。
「代謝酵素CYPに影響する抗菌薬や抗真菌薬などを併用している場合は、相互作用の少ない『リバロ』が適した薬」と言える。（児島2017,p.68）

クレストール（一般名：ロスバスタチン）

ストロング・スタチン（半減期14時間）
「強いLDL-C低下作用。HDL-C上昇効果。親水性」（今日の治療薬2020,p.413）

クレストール：錠（2.5mg、5㎎）、OD錠（2.5mg、5㎎）

• 【ロスバスタチン】は、ストロング・スタチンである。（半減期14時間）
  （ロスバスタチン2.5mg＝アトルバスタチン10mg＝ピタバスタチン2mg）
  
• 用法：1日1回（朝・夕のしばり無し）。
• 親水性である。油水分配係数：－（logP=-0.3）
• CYP3A4基質薬ではない、CR(CYP3A4)0.02－。
• マクロライド系抗菌薬（エリスロマイシン）と併用注意。（PISCS2021,p.97）
• アゾール系抗真菌薬との相互作用では、AUC軽度上昇（併用注意4種）。（PISCS2021,p.95）
• OATP1B1基質薬であり、シクロスポリンとの併用でAUCは10倍程度上昇する。（PISCS2021,p.99）
  比較的新しい薬であり、初めから併用禁忌となっている。（実践薬学2017,pp.80-84）
  （フルバスタチン（ローコール）が使えるかもしれない）
• 尿毒素の蓄積：胆汁排泄型の薬物であるにもかかわらず、重度腎障害のある患者では、血中濃度が約3倍上昇する。（実践薬学2017,p.192）

• 基質薬の経口クリアランスに対するCYP3A4の寄与率CRは、ほとんど無視できる。
  CR(CYP3A4)0.02－、（PISCS2021,p.46）

ロスバスタチンと尿毒素の蓄積

• 「腎機能低下患者さんへの投与量記載がある薬剤例（内服のみ）」（どんぐり2019,pp.108-111）
• 「末期腎不全（ESKD）で減量が必要な非腎排泄型薬剤」（実践薬学2017,p.190）
  尿中排泄率（10％）、ESKDでのクリアランス（-67％）、ESKDの用量（1/4に減量）
  ⇒参照（デュロキセチンと尿毒素の蓄積）

「ロスバスタチンは、脂質親和性が比較的低くCYPを介した代謝を受けにくい。
そして、そのほとんどが未変化体のまま胆汁から排泄される」。（実践薬学2017,p.192）

つまり、ロスバスタチンは胆汁排泄型の薬物であるにもかかわらず、「重度腎障害のある患者においては、血中濃度は健康成人に比べ、約3倍に上昇することが報告されている。
一方、軽症から中等症の患者では血中濃度への影響は認められていない」。（同上,p.192）

これもまたデュロキセチンやワルファリンと同じく、高度腎機能低下のある患者における尿毒素の蓄積が原因と考えられる。

尿毒素によって、肝臓の取り込みトランスポーターであるOATP1B1の働きや発現が阻害される。
その結果、肝細胞に取り込まれるロスバスタチンの量が減少して、逆に血中濃度が上昇することになる。（同上,p.192）

ところで、「スタチン系薬剤は全てOATP1B1によって肝に取り込まれる」にもかかわらず、高度腎機能低下のある患者における血中濃度の上昇は、ロスバスタチンのみに見られる現象である。
全くの“例外”というほかはない。（同上,pp.192-194）

ロスバスタチンの用法・用量を考える

（どんぐり2019,pp.127,249）

80歳男性、身長150㎝、体重45kg、血清クレアチニン1.4mg/dL
ロスバスタチン錠5mg、1回1錠、1日1回朝食後、30日分
⇒ロスバスタチン1回2錠に増量を検討

eGFR、CCrを計算する

日本腎臓病薬物療法学会
「eGFR・CCrの計算」に数値を代入して自動計算する。
https://jsnp.org/egfr/
下記数値左側（SCr1.4mg/dLを代入）、数値右側（SCr1.4+0.2mg/dLを代入）

• eGFRcreat
  38.17mL/min/1.73m2⇔32.98
  （体表面積1.73m2で補正した値である）
  CKD重症度分類より、G3bであり、中等度～高度低下と判断できる。
• 体表面積未補正eGFRcreat
  30.22mL/min⇔26.12
• CCr(CG式)
  33.83mL/min/1.73m2⇔29.6
  （体表面積1.73m2で補正した値である）
• 体表面積未補正CCr
  26.79mL/min⇔23.44mL/min
  血清クレアチニン値をSCr（1.4+0.2mg/dL）として、Cockcroft&Gaultの式で手計算した結果と同一の値となる（下記のとおり）。

Cockcroft&Gaultの式より、
CCr＝｛（140－80）/（72×（1.4＋0.2））｝×45
＝（60/115.2）×45
＝23.4375mL/min

「クレアチニンクリアランスが30mL/min/1.73m2未満の患者に投与する場合には、2.5mgより投与を開始し、1日最大投与量は5mgとする」。（クレストール添付文書）

CCr=23.4mL/min ⇒ 29.6mL/min/1.73m2（体表面積1.73m2で補正した値）

したがって、ロスバスタチン1回2錠（合計10mg）に増量の余地は無い。
他剤変更を提案する。

カデュエット配合錠（アムロジピン／アトルバスタチン）

ロスーゼット配合錠（エゼチミブ／ロスバスタチン）

HMG-CoA還元酵素阻害薬（スタチン）

スタチン（HMG-CoA還元酵素阻害薬）は、脂質異常症（高脂血症）の治療薬であり、血中のLDLコレステロール濃度を強力に低下させる作用を持っている。

大規模臨床試験の結果、スタチン投与によって冠動脈疾患の発症率及び死亡率を有意に低下させることが証明されており、スタチンは、過去30年間に世界で最も多くの患者に使われた薬物となっている。

スタチンが血中LDL-Cを低下させるメカニズム

コレステロールは脂質の一種であり、真核生物の生体膜の構成成分の1つであるとともに、ステロイドホルモン、ビタミンDあるいは胆汁酸などの生合成原料として重要な化合物である。

コレステロールは、主に肝臓においてアセチルCoAからカスケード反応を経て合成される。
その律速酵素が、HMG-CoA還元酵素、つまり、HMG-CoA（アセチルCoAから変換される）を次の段階であるメバロン酸に変換する酵素である。

1. スタチンは、HMG-CoA還元酵素を阻害することによって、ステロイドの合成を抑制する。
   ⇒細胞内のコレステロール・プールが減少する。
2. 減少したコレステロールを補うために、LDLレセプターが増加する。
   ⇒血中から細胞内へLDL-Cの取り込みが促進される。
3. その結果、血中のLDL-Cが減少する。

ノーベル生理学・医学賞とコレステロール

• 1964年、ブロッホ（アメリカ）・リュネン（ドイツ）
  コレステロール及び脂肪酸代謝の機構と調節に関する発見（ラット）
• 1985年、ブラウン（アメリカ）・ゴールドスタイン（アメリカ）
  コレステロール代謝とその関与する疾患の研究（WHHLウサギ）

スタチンは、青カビから作られた第二のペニシリン（夢の新薬）とも称される。
開発者の遠藤章氏（当時三共株式会社研究員）は、現在、“ノーベル賞に最も近い日本人”の1人と目されている。

m3臨床ニュース（シリーズ）【平成の医療史30年◆スタチン編】
平成の30年間に世界で一番使われた薬
遠藤章氏、開発までの道のり

過去30年間に世界で最も多くの患者に使われ、最も多くの人々の健康寿命を延ばしてきた薬といえば、スタチンをおいて他にないだろう。現代医療に多大な影響を与えたコトやモノの中心人物に取材しているm3.comの特集「平成の医療史30年」。今回は、スタチンを開発した遠藤章氏（東京農工大学特別栄誉教授、株式会社バイオファーム研究所代表取締役所長）にご登場いただく。

参考資料）遠藤章『新薬スタチンの発見 コレステロールに挑む』岩波科学ライブラリー 123（2006年）
Amazonオンディマンド版（2016年）がある。

脂質異常症とは

脂質異常症診断基準（空腹時採血）では、下記の各脂質の値を基準として診断を行う（境界域は省略した）。

• LDLコレステロール（140mg/dL以上） ⇒ 高LDLコレステロール血症
• HDLコレステロール（40mg/dL未満） ⇒ 低HDLコレステロール血症
• トリグリセライド（150mg/dL以上） ⇒ 高トリグリセライド血症
• non-HDLコレステロール（170mg/dL以上） ⇒ 高non-HDLコレステロール血症

「脂質異常症」とは、従来から言われていた「高脂血症」のことである。

脂質異常症診断基準には、高LDLコレステロール血症や高トリグリセライド血症などと共に、低HDLコレステロール血症が含まれている。
つまり、脂質に異常をきたす疾患には、検査値の高くなる疾患だけでなく低くなる疾患も含まれている。

そうした疾患を一括して高脂血症とする従来の呼称には違和感があった。
そこで、「動脈硬化性疾患予防ガイドライン2007年版」において、「高脂血症」から「脂質異常症」に変更された。

参考）日本動脈硬化学会
-脂質異常症治療のQ&A-
http://www.j-athero.org/qanda/q_and_A.html
参考）最新ガイドライン
日本動脈硬化学会（編）： 動脈硬化性疾患予防ガイドライン2017年版. 日本動脈硬化学会, 2017
注）空腹時とは10時間以上の絶食のこと、ただし水やお茶などカロリーのない水分の摂取は可。

注）e-ヘルスネット（厚生労働省）のメタボリックシンドロームの診断基準では、“高トリグリセリド血症”。

LDLコレステロール値が最も大切（Friedewaldの式で求める）

LDLコレステロール値は、動脈硬化性疾患予防のために最も重要な指標である。

年齢が進むにつれて血管は硬くなり柔軟性がなくなっていく。
こうした動脈硬化の進展に大きく関係しているのがコレステロール、特にLDLコレステロールである。
LDLコレステロールを低下させることで動脈硬化性疾患が減少することが確認されている。

LDL-コレステロール値を求める方法には、Friedewaldの式を用いる方法と直接測定法の二つがある。

LDLコレステロール値（Friedewaldの式で求める）
＝総コレステロール値（TC）－HDLコレステロール値（HDL-C）－トリグリセライド値（TG：中性脂肪）×1/5

日本動脈硬化学会では、直接測定法ではなくFriedewaldの式を用いる方法が望ましいとしている。
その理由あるは注意点は以下のとおりである。

• 現在までのエビデンスが豊富である
• 直接測定法はまだ十分に標準化されていない
  試薬メーカーごと（測定試薬ごと）のバラつきがある
• なお、Friedewaldの式はトリグリセライド値400mg/dL未満の場合に使用できる

non HDL-コレステロールが注目されている

ガイドライン2017では、「non HDL-コレステロール」が新たな診断基準として採用された。

「non HDL-コレステロール」＝総コレステロール値－HDL-コレステロール値

「non-HDL-CにはLDL-C以外の動脈硬化惹起性リポ蛋白、例えばトリグリセライド（TG） richなレムナントやLp（a）なども含まれていて、それらの高リスク病態を見つけるきっかけになるという利点があります。実際にLDL-Cよりもnon-HDL-Cのほうがイベント発症リスクとの相関が強いとの報告が増えています」。（Diabetic Complication Topics No.5 2018年2月20日発行）

総コレステロール値（TC）やHDL-コレステロール値は、〈非〉空腹時でも結果はあまり変わりない。
したがって、non HDL-コレステロール値の測定は、空腹時でなくとも正確に測ることができるので便利である。参考）Lipid Journal「採血時、食事の血清脂質への影響はどの程度ありますか？」

横紋筋融解症に注意する

「スタチンの副作用は消化器症状、横紋筋融解症、ミオパチー、肝障害などであるがその頻度は高くない」。（今日の治療薬2019,p.396）

注）ミオパチー：筋疾患のこと。日本を含む多くの国では、慣習的に筋ジストロフィー以外の筋疾患のことをミオパチーと呼んでいる。

副作用疾患別対応マニュアル（横紋筋融解症）
厚生労働省（2006年11月）
https://www.pmda.go.jp/files/000143227.pdf

横紋筋融解症とは、骨格筋の細胞が融解・壊死することにより、筋肉の痛みや脱力などを生じる疾患である。
重篤な事態に陥った場合には生命に関わる。

したがって、頻度は高くないものの、次のような症状に気をつける。

• 手足・肩・腰・そのほかの筋肉が痛む
• 手足がしびれる
• 手足に力がはいらない
• こわばる
• 全身がだるい
• 尿の色が赤褐色になる

「ごく一部分の筋線維壊死は、日常的にも生じているが、広範囲に筋壊死が生じた場合には大量のミオグロビンなど筋細胞内成分が血中に流出して全身に影響が及ぶ。ミオグロビンは、尿細管内に沈着し、またミオグロビンから遊離したヘム構造体も直接作用して、腎尿細管障害を生じさせる。その結果、可逆性あるいは不可逆性の腎不全、DICや多臓器不全などの重篤な全身症状も来しうる」。p.10

横紋筋壊死を生じる医薬品の種類は多岐にわたる。
スタチンの場合が最も多く、そのほかではニューキノロン系に多い。
なお、横紋筋融解症は、夏期には脱水や熱中症によりあらわれる場合がある。

「（スタチンの場合）服用開始後数ヶ月を経過して徐々に発症することが多い。筋痛が先行することが多く、また末梢神経障害の合併もしばしば認められることが知られている」。p.12

「横紋筋融解などの筋毒性は、すべてのスタチンで生じる。米国における調査ではスタチン服用者において筋肉痛は、2～7％で生じ、CK上昇や筋力低下は 0.1％～1.0％で認められる。重篤な筋障害は 0.08％程度で生じ、100万人のスタチン服用者がいた場合には、0.15 名の横紋筋融解による死亡が出ていることになるという」。p.12

多彩な生理・薬理作用（pleiotropic effects）

遠藤章は、スタチンの多彩な生理・薬理作用について幾つかの事例を示している。（遠藤章2016,pp98-103）

• 脳卒中の発症率を2/3に下げる
• 骨形成（補修）を活性化する⇒骨量の増加⇒骨折の発症率を低下させる可能性
• アルツハイマー病の予防につながる可能性
• 抗炎症作用が有り、そのことが冠動脈疾患予防につながっている
• 新しいタイプの免疫抑制剤としての可能性
• 抗ガン活性がある（抗炎症作用も関係する）

なお、大規模臨床試験のメタ解析から、スタチンによって「糖尿病の新規発症がプラセボに比較して9％有意に上昇することが示された」。（今日の治療薬2019,p.397）

ときどき見かける、スタチンの隔日投与は有り得るか

レギュラー・スタチン（3種）の血中濃度半減期は、1.3～3.2時間の間に収まっている。
それに対して、用法はいずれも1日1回投与となっている。
この場合、反復投与しても定常状態には達しないことは確実である。

それでは、なぜスタチンが効果を発揮するかといえば、それは、LDLレセプターの活性が丸1日持続することによると考えられる。

そして、ストロング・スタチン（3種）の血中濃度半減期を確認すると、10～20時間の間に収まっており、レギュラー・スタチンの場合（1.3～3.2時間）よりも長くなっている。

レギュラー・スタチンが丸1日効果を発揮するのであれば、ストロング・スタチンでは丸2日くらいは効果が持続するかもしれない。
ということであろうか、ロスバスタチン隔日投与などの処方を時々見かけることがある。

「実践薬学2017」には、「半減期が11時間もあるピタバスタチンなら、隔日服用でもきっと効いている」という憶測と、「スタチンの隔日投与の有用性について、少数の報告はあるようだが、エビデンスと呼べるような研究は見当たらなかった」という文章が併記されている。pp.57-60

スタチンの隔日投与が有効なのかどうか私には判断できない。

薬物動態学は、主として薬物血中濃度の時間的推移に注目する学問である。
以上では、それだけでは解明できない薬効として、LDLレセプターの活性持続時間について考えてみた。

薬物相互作用

グレープフルーツジュースとの飲み合わせ（スタチン系薬物）

⇒「グレープフルーツジュースとCa拮抗薬など（CYP3A阻害）」

プラバスタチン：CR(CYP3A4)0.35W、（PISCS2021,p.46）
シンバスタチン：CR(CYP3A4)1.0VS、（PISCS2021,p.46）
フルバスタチン：CR(CYP3A4)0.24、（PISCS2021,p.94）
アトルバスタチン：CR(CYP3A4)0.68M、（PISCS2021,p.46）
ピタバスタチン：CR(CYP3A4)データ無し、（PISCS2021,p.46）
ロスバスタチン：CR(CYP3A4)0.02－、（PISCS2021,p.46）

シンバスタチン、アトルバスタチンは、共にCYP3A4基質薬である。
グレープフルーツジュースとは、併用注意（併用に注意すること）となっている。
なお、そのほかのスタチン系薬物には何の記載も無い。

リポバス錠添付文書：
「併用により本剤のAUCが上昇したとの報告がある。本剤の投与中はグレープフルーツジュースの摂取は避けること」。

リピトール錠添付文書：
「グレープフルーツジュース1.2L/日との併用により、本剤のAUC0-72hが約2.5倍に上昇したとの報告がある」。

スタチン系薬とシクロスポリンの併用（トランスポーターOATP1B1）

（実践薬学2017,pp.80-84）

スタチン系薬（OATP1B1の基質）とシクロスポリン（OATP1B1の阻害薬）の併用は禁忌の場合がある。
参考）「医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン」厚生労働省2018

ネフローゼ症候群の治療では、ステロイドに加えてシクロスポリン（ネオーラルなど）などの免疫抑制薬を追加投与されることが多い。
そして、ネフローゼ症候群の患者は高LDL血症を合併しやすく、スタチン系薬が併用されることも多い。

スタチン系薬の多くは、OATP1B1（有機アニオントランスポーターの一種）の基質である。
つまり、OATP1B1によって肝臓に取り込まれる。
（OATP1B1：organic anion transporter 1B1、有機アニオン輸送ポリペプチド）pp.80-84

シクロスポリン（ネオーラルなど）は、OATP1B1阻害薬である。
したがって、シクロスポリンとスタチン系薬を併用すると、スタチン系薬の肝臓への取り込みが阻害されて、スタチン系薬の血中濃度が大幅に上昇するという現象が起きる。

「各スタチンの用量とシクロスポリン併用の影響」p.84によれば、各スタチンのAUCの最大上昇幅は、フルバスタチンの4倍からプラバスタチンの23倍までばらついている。

そうした中で、フルバスタチンは、シクロスポリン服用患者のLDL-C値を下げるために使うスタチンとしては唯一の薬物と言えそうである。

その根拠は、以下のとおり。

フルバスタチン最低用量10mgとシクロスポリンを併用したとき、フルバスタチンの血中濃度が4倍に上昇したとする。
フルバスタチンの最高用量60mgは最低用量10mgの6倍であるから、4倍程度の血中濃度上昇は許容範囲と言える。
そのほかのスタチンと比べれば、多少でも安全性は高いと判断できる。

ローコール（フルバスタチン）の添付文書を確認すると、確かにシクロスポリンとの併用注意となっている。
そしてその理由は、「（共に横紋筋融解症の報告があるので）横紋筋融解症があらわれるおそれがある」からとなっている。

なお、添付文書では併用によってフルバスタチンの血中濃度が約4倍になる点には何ら触れられていない。

さて添付文書上は、ピタバスタチンとロスバスタチンではシクロスポリンとの併用禁忌、そのほかの薬剤は併用注意となっている。

ただし、併用禁忌あるいは併用注意の違いについては、次のような背景を考える必要がある。

すなわち、発売年次の新しいピタバスタチンとロスバスタチンでは、治験時に併用試験を行っている。
しかし、それ以前に発売された薬物では、治験段階では相互作用のメカニズムすら分かっていなかった。
だから、併用試験を行っていないというだけの話である。

フルバスタチン以外の薬物では、シクロスポリンとの併用時、血中濃度の上昇度（倍率）は、いずれも最低・最大用量の差（倍率）よりも大きくなっている。（上記「各スタチンの用量とシクロスポリン併用の影響」p.84より）

したがって、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチンでも、シクロスポリンとの併用禁忌として取り扱うべきであろう。

高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）

厚生労働省「高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）」2018年5月

別表1．高齢者で汎用される薬剤の基本的な留意点（脂質異常症薬）

生活習慣の指導に重点を置きつつ薬物治療を考慮する必要がある。
（脂質異常症治療薬）

• スタチン（ロスバスタチン［クレストール］、アトルバスタチン ［リピトール］、ピタバスタチン［リバロ］など）投与により、65歳以上74歳以下の前期高齢者において心血管イベントの一次予防、二次予防の両者共に有意な低下を認めたため、特に高LDL血症に対してはスタチンが第一選択薬として推奨される。
• 75歳以上の後期高齢者では、スタチンによる心血管イベントの二次予防の有意な低下が認められている一方、一次予防の有効性は証明されておらず、一次予防目的の使用は推奨されない。
• スタチン以外の薬剤については十分なエビデンスがないため、慎重な投与を要する。

• スタチンの使用においては、高齢者においても筋肉痛や消化器症状、 糖尿病の新規発症が多いとされており、これらに対する注意が必要である。

• スタチンとフィブラート系薬剤（フェノフィブラート［リピディル、トライコア］、ベザフィブラート［ベザトール］、クリノフィブラート［リポクリン］、クロフィブラート）の併用は横紋筋融解症の発症リスクがあり、腎機能低下例には原則併用禁忌である。
• シンバスタチン［リポバス］、アトルバスタチンは主にCYP3A、フルバスタチン［ローコール］は主にCYP2C9で代謝されるため、これらのCYP阻害薬との併用によりスタチンの血中濃度が増加する可能性があり、その有害作用に注意を要する。
• 肝取り込みトランスポーターであるOATPを阻害するシクロスポリン［ネオーラル］はスタチンの血中濃度を増加させる。
  特にロスバスタチン、ピタバスタチンはシクロスポリンとの併用は禁忌である。

別表4．CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例

（ 特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物）

CYP2C9

【基質】
ワルファリン（クマリン系薬、ワーファリン）
フェニトイン（抗てんかん薬（主にNaチャネル阻害）、アレビアチン、ヒダントール）
グリメピリド（（スルホニル尿素（SU類）（第三世代）、アマリール）
グリベンクラミド（スルホニル尿素（SU類）（第二世代）、オイグルコン、ダオニール）
ナテグリニド（即効型インスリン分泌促進薬、ファスティック、スターシス）
ジクロフェナク（NSAIDs[アリール酢酸系（フェニル酢酸系）]、ボルタレン）
セレコキシブ（NSAIDs（コキシブ系）、セレコックス）
フルバスタチン（スタチン（HMG-CoA還元酵素阻害薬）、ローコール）

【阻害薬】
ミコナゾール（深在性・表在性抗真菌薬（イミダゾール系）、フロリード）
フルコナゾール（深在性抗真菌薬（トリアゾール系）、ジフルカン）
アミオダロン（抗不整脈薬（クラスⅢ群）、アンカロン）
ブコローム（尿酸排泄促進薬、パラミヂン）

【誘導薬】
リファンピシン（抗結核薬、リファジン）

CYP3A

【基質】
トリアゾラム（ベンゾジアゼピン系睡眠薬（超短時間型）、ハルシオン）
アルプラゾラム（ベンゾジアゼピン系抗不安薬、ソラナックス、コンスタン）
ブロチゾラム（ベンゾジアゼピン系睡眠薬（短時間型）、レンドルミン）
スボレキサント（オレキシン受容体拮抗薬、ベルソムラ）
シンバスタチン（スタチン（HMG-CoA還元酵素阻害薬）、リポバス）
アトルバスタチン（スタチン（HMG-CoA還元酵素阻害薬）、リピトール）
フェロジピン（Ca拮抗薬（ジヒドロピリジン系）、スプレンジール）
アゼルニジピン（Ca拮抗薬（ジヒドロピリジン系）、カルブロック）
ニフェジピン（Ca拮抗薬（ジヒドロピリジン系）、アダラート）
リバーロキサバン（DOAC（経口直接Xa阻害薬）、イグザレルト）
チカグレロル（抗血小板薬（P2Y12阻害薬、ブリリンタ）
エプレレノン（カリウム保持性利尿薬、セララ）

【阻害薬】
イトラコナゾール（深在性・表在性抗真菌薬（トリアゾール系）、イトリゾール）
ボリコナゾール（深在性抗真菌薬（トリアゾール系）、ブイフェンド）
ミコナゾール（深在性・表在性抗真菌薬（イミダゾール系）、フロリード）
フルコナゾール（深在性抗真菌薬（トリアゾール系）、ジフルカン）
クラリスロマイシン（マクロライド系薬（14員環）、クラリス、クラリシッド）
エリスロマイシン（マクロライド系薬（14員環）、エリスロマイシン）
ジルチアゼム（Ca拮抗薬（ベンゾジアゼピン系）、ヘルベッサー）
ベラパミル（Ca拮抗薬（クラスⅣ群）、ワソラン）
グレープフルーツジュース

【誘導薬】
リファンピシン（抗結核薬、リファジン）
リファブチン（抗結核薬、ミコブティン）
フェノバルビタール（抗てんかん薬（バルビツール酸系）、フェノバール）
フェニトイン（抗てんかん薬（主にNaチャネル阻害）、アレビアチン、ヒダントール）
カルバマゼピン（抗てんかん薬（主にNaチャネル阻害）、テグレトール）
セントジョーンズワート

• 基質（相互作用を受ける薬物）は、そのCYP分子種で代謝される薬物である。
  基質の薬物は、同じ代謝酵素の欄の阻害薬（血中濃度を上昇させる薬物等）、誘導薬（血中濃度を低下させる薬物等）の薬物との併用により相互作用が起こり得る。
  一般に血中濃度を上昇させる阻害薬との組み合わせでは基質の効果が強まって薬物有害事象が出る可能性があり、血中濃度を低下させる誘導薬との組み合わせでは効き目が弱くなる可能性がある。
  なお、多くの場合、基質同士を併用してもお互いに影響はない。

• 上記薬剤は2倍以上あるいは1/2以下へのAUCもしくは血中濃度の変動による相互作用が基本的に報告されているものであり、特に高齢者での使用が想定され、重要であると考えられる薬剤をリストアップしている。
  抗HIV薬、抗HCV薬、抗がん薬など相互作用を起こしうる全ての薬剤を含めているものではない。
  組み合わせによっては5倍以上、場合によっては10倍以上に血中濃度が上昇するものもある。

• 本表はすべてを網羅したものではない。
  実際に相互作用に注意すべきかどうかは、医薬品添付文書の記載や相互作用の報告の有無なども確認して個別の組み合わせごとに判断すること。

• ベンゾジアゼピン系薬やCa拮抗薬は主にCYP3Aで代謝される薬物が多い。本リストでは、そのなかでもCYP3Aの寄与が高いことが良く知られている薬物を例示した。
• 消化管吸収におけるCYP3A、P糖蛋白の寄与は不明瞭であることが多く、また両方が関与するケースもみられることに注意を要する。またCYP3Aの阻害薬については、P糖蛋白も阻害する場合が多い。

そのほか

クレストールは、塩野義製薬（株）の研究所で合成されたスタチンである。山本明正『塩野義製薬MR生活42年』（電子書籍／アマゾンKindle版）では、「クレストール：国内第1号のICH-E2Eガイドラインに準拠した使用成績調査（PRIME試験）の概要」について紹介している。

気管支喘息患者の気道は慢性炎症を起こしている

気管支喘息の基本病態は、気道の慢性的な好酸球性炎症である。
そして喘息とは、喘ぐ（あえぐ）ように息をすることから名付けられた病名である。

炎症のある気道はとても敏感になっており、ホコリやタバコ、ストレスなどのわずかな刺激でも気道が狭くなってしまう。
そこに粘度の高い痰が詰まると、咳、喘鳴（ぜんめい：ゼーゼーやヒューヒュー）からさらには呼吸困難に陥り、時には死に至ることがある。

成人気管支喘息を完治させることは難しい。
そこで、気管支喘息の治療目標は、症状をコントロールし、正常な日常生活や呼吸機能を維持することになる。

治療は長期にわたる。

適切な治療を継続しないと、気道壁が厚く硬くなり気道は狭くなる。
これを「気道のリモデリング」という。
リモデリングが進行すると、さらに喘息発作を起こしやすい状態となり治療が難しくなる。

咳が長く続く場合には、原因を特定することが大切

（児島2017,p.181）

「咳は体力を奪い、また肋骨の骨折にもつながる」。
適切な薬物を適切に使い分けることが大切である。

とはいうものの、鎮咳薬が全ての咳に効くわけではない。
咳が長引く場合、それぞれの原因疾患別に根本的な治療が必要である。

〇喘息による咳：
鎮咳薬は逆効果となる。
ステロイド吸入薬や抗ロイコトリエン薬を使用する。

〇逆流性食道炎による咳：
胃酸を抑える薬（PPIやH2ブロッカー）が必要である。

〇副鼻腔炎（蓄膿症）による咳：
副鼻腔炎を根本的に治療するため、ステロイド点鼻薬や抗菌薬などを使用する。

〇就寝時横になると咳がひどくなるのは、心不全の兆候かもしれない。
心不全とは、何らかの原因で心臓のポンプ機能が低下して、全身に十分な血液を送り出すことができなくなった状態をいう。
心不全状態では、全身に水分がたまってしまうので、体重増加（1週間で2kg以上の増加）や、横になると咳が出たり息苦しくなったりする。

〇子どもの咳は、家族の喫煙が原因のこともある。

ICS（吸入ステロイド）＋LABA（長時間作用性β2刺激薬）

気管支喘息の治療の大原則は、ICS（吸入ステロイド）による気道炎症の抑制である。
そして、ICS単剤でコントロール不十分な場合には、気管支拡張薬（β2刺激薬）を加えて気道閉塞を改善するための治療が行われる。

実臨床においては、吸入ステロイド（ICS）に加えて、長時間作用性β2刺激薬（LABA：long acting β2 agonist）を併用するため、ICS／LABA配合薬が使用されることが多い。

吸入ステロイドの違い（フルチカゾン／ブデソニドなど）

ステロイドは、過剰な免疫を抑えて炎症を鎮める作用を有している。

ICS（吸入ステロイド）の全身性の副作用は、経口薬や注射薬のステロイドに比べてはるかに少ない。
ただし、ICS（吸入ステロイド）を吸入後は「うがいをする」ことが必須である。

「うがいをする」ことは、全身へのステロイド吸入を少なくするとともに、「口腔・咽頭カンジダ症、嗄声、咽頭刺激による咳嗽などの局所副作用の予防にも有効である」。（今日の治療薬2019,p.704）

• フルタイド（一般名：フルチカゾンプロピオン酸エステル）
  アドエア（ICS／LABA）にも配合されている。
  フルティフォーム（ICS／LABA）にも配合されている。
• パルミコート（一般名：ブデソニド）
  シムビコート（ICS／LABA）にも配合されている。
• オルベスコ（一般名：シクレソニド）
• アニュイティ（一般名：フルチカゾンフランカルボン酸エステル）
  レルベア（ICS／LABA）にも配合されている。

フルチカゾンの免疫抑制・抗炎症作用は、ブデソニドの10倍くらい強い。
その分、副作用のリスクも高い。

フルチカゾンは、CYP3A4の基質薬である（影響を強く受けやすい）

｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月）
（実践薬学2017,pp.146-147）

ブデソニドは、CYP3A4の基質薬である（影響を強く受けやすい）

｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月）
（実践薬学2017,pp.146-147）

β2刺激薬の違い（サルメテロール／ホルモテロールなど）

β2刺激薬は、気管支平滑筋弛緩作用により気管支を広げて呼吸を楽にする作用を有する。
また、「粘液繊毛クリアランスを改善し気道分泌液の排泄を促進する作用もある」。（今日の治療薬2019,p.700）

１）サルブタモール（SABA）は水溶性である。β2受容体に速やかに直接結合するものの、その作用は長続きしない。

２）サルメテロール（LABA）は、サルブタモールの基本骨格に長い脂溶性側鎖が結合した形をしている。
サルメテロールは、水溶性から脂溶性になることで、β2受容体の選択性を高めている。

サルメテロールは、まず最初に脂溶性の高い細胞膜に取り込まれ、細胞膜内を拡散・移動（translocation）しながら、β2受容体の活性部位に到達する。
これは、コニールなど（Ca拮抗薬）のメンブランアプローチと同じ仕組みである。

その後、サルメテロールの脂溶性側鎖は、β2受容体の底部にある非活性部位と強く結合する。
そうした状態を長く保つことによって、活性部位に結合した親水性側鎖の効果を長く発揮することができる。
つまり、1日2回の吸入で24時間効果を持続することができる。

３）ビランテロール（LABA）は、サルメテロールと基本骨格は全く同じと言ってよい。
自由度を高める酸素（O）原子と脂溶性を高める塩素（Cl）原子を2つ導入することによって、β2受容体との結合時間を延長して1日1回の吸入を実現している。

４）ホルモテロール（LABA）の脂溶性側鎖は、サルメテロールやビランテロールとは異なっている。
そして、全体としての親水性と脂溶性のバランスが絶妙になっており、即効性と持続性を併せ持っている。

ホルモテロールでは、β2受容体の活性部位にSABAのように速やかに直接作用するルートと、一旦「細胞膜に取り込まれて貯蔵庫（depot）を形成し、そこから徐々に放出されて活性部位に到達するルート」の2つが存在する。p.67

長時間作用性β2刺激薬（LABA）

喘息の長期管理では、LABAの吸入薬が中心的に使用される（ICSの併用が必須）。
ICSを併用する限り、LABAの長期使用に伴う増悪リスクは増加しない。

• セレベント（一般名：サルメテロール）
  アドエア（ICS／LABA）にも配合されている。
• オーキシス（一般名：ホルモテロール）
  シムビコート（ICS／LABA）にも配合されている。
  フルティフォーム（ICS／LABA）にも配合されている。
• 単剤無し（一般名：ビランテロール）
  レルベア（ICS／LABA）にも配合されている。
  アノーロ（LAMA／LABA）にも配合されている。
• オンブレス（一般名：インダカテロール）
  ウルティブロ（LAMA／LABA）にも配合されている。
• 単剤無し（一般名：オロダテロール）
  スピオルト（LAMA／LABA）にも配合されている。

短時間作用性β2刺激薬（SABA）

短時間作用性β2刺激薬（SABA）は、喘息の急性増悪時に使用する。
ただし、気道炎症の改善作用はないので注意が必要である。
SABAの使用頻度を喘息コントロールの指標として、週1回以上吸入している場合には、ICSの増量も含めた治療のステップアップを考慮する。（今日の治療指針2019,p.706）

• メプチン（一般名：プロカテロール）
• サルタノール、ベネトリン（一般名：サルブタモール）

自分に適した吸入器を使って正しい吸入を続けることが大切

正しい吸入方法を身につけよう

正しい吸入方法を身につけよう／環境再生保全機構
https://www.erca.go.jp/yobou/zensoku/basic/adult/control/inhalers/feature01.html

喘息の治療に大きな影響を与えることの一つに、正しく吸入することが挙げられる。
喘息の吸入治療を続けているうちに、だんだんと自己流の間違った癖を身に付けてしまうことが多い。
そうすると、薬の効き目が不十分となり病状が悪化することもある。
時々、吸入薬の正しい使い方を再確認する必要がある。（児島2017,p.173）

定量噴霧吸入器（MDI）

定量噴霧吸入器（MDI）は、息を吸う力の弱い高齢者や子どもに適する。
ただし、薬を出すタイミングと息を吸い込むタイミングを合わせる必要がある。
吸入はゆっくり行う。
なお、噴霧剤（ガス）が使用されているので、においや刺激がある。

ドライパウダー吸入器（DPI）

ドライパウダー吸入器（DPI）では、吸入器に充填されている粉末状の薬を、自分の力で吸い込む。
強く早く吸い込む必要があるので、吸う力が弱いと必要な量を吸い込めないことがある。

ソフトミスト定量吸入器（SMI）

ソフトミスト定量吸入器（SMI：Soft Mist Inhaler）といって、ゆっくりと噴霧される吸入液を吸い込むタイプの吸入器もある。

各種の喘息吸入薬（ICS＋LABA）

アドエア（一般名：フルチカゾン／サルメテロール）

吸入ステロイド・β2刺激薬配合剤：
「ドライパウダーとエアゾール製剤がある」。（今日の治療薬2020,p.737）

通常は、1回1～2吸入を1日2回（合計2～4吸入）である。

サルメテロール（LABA）は、効果発現まで15分程度かかる。
また、吸入量を増やしても効果はそれほど変わらない（用量反応性は無い）。

したがって、アドエアは喘息発作時の使用には適さない。
レルベア（ビランテロール含有）と同じく、固定の用法用量を遵守して定期的に吸入を繰り返すタイプの薬剤である。p.72

[気管支喘息の治療に使用する場合]
この薬は、毎日規則正しく使用する薬で、喘息の発作を速やかに鎮める薬ではありません。
発作時には、別に処方された発作止め薬を使用するか、ただちに受診してください。
（アドエア患者向医薬品ガイドより）

サルメテロール（LABA）は、β2選択性が非常に高いため、循環器系の副作用は少ないと考えられる。pp.72-73

アドエアには、定量噴霧吸入器（MDI、エアゾール）とドライパウダー吸入器（DPI、ディスカス）の両タイプがある。

シムビコート（一般名：ブデソニド／ホルモテロール）

吸入ステロイド・β2刺激薬配合剤：
「作用発現が速い。維持療法に加えて悪化時追加吸入可」。（今日の治療薬2020,p.737）

通常は、1回1～2吸入を1日2回（合計2～4吸入）である。

ホルモテロール（LABA）は、効果の発現が速い。
また、用量依存的に気管支拡張効果が高くなるので、喘息発作が起きた場合には頓用で使うことができる。

つまりシムビコートは、喘息の長期管理薬（コントローラー）としてだけではなく、喘息の発作治療薬（リリーバー）としても使用することができる。

シムビコートは、SMART療法（single inhaler maintenance and reliever therapy）として、「維持療法に加えて頓用吸入する」ことのできる薬剤である。

ただし、ホルモテロール（LABA）に用量反応性があるということは、「吸えば吸うほど、動悸や不整脈といった循環器系の副作用リスクが高くなることを意味」している。p.71

服薬指導の難しい薬物である。
「SMART療法を実施する上で、患者選択や患者教育」が重要である。
患者任せの薬物治療になることは絶対に避けなければならない。

維持療法に加えて頓用吸入する場合（シムビコート）

1. 維持療法として1回1吸入あるいは2吸入を1日2回投与する。
2. 発作発現時には1吸入する。
3. 数分経過しても発作が持続する場合には、さらに追加で1吸入する。
4. 必要に応じてこれを繰り返すが、1回の発作発現につき、最大6吸入までとする。
5. 維持療法と頓用吸入を合計した本剤の1日の最高量は、通常8吸入までとするが、一時的に1日合計12吸入まで増量可能である。

フルティフォーム（一般名：フルチカゾン／ホルモテロール）

吸入ステロイド・β2刺激薬配合剤：
「エアゾール製剤。吸気流速が遅くても薬剤到達率が高い」。（今日の治療薬2020,p.737）

フルティフォームは、シムビコートと同じくホルモテロール（LABA）を含有している。
したがって、シムビコート同様にSMART療法に適していると思われるが、添付文書上は適応にはなっていない。

レルベア（一般名：フルチカゾン／ビランテロール）

吸入ステロイド・β2刺激薬配合剤：
「1日1回吸入の配合剤」。（今日の治療薬2020,p.737）

ビランテロール（LABA）は、効果発現までは時間がかかる。
ただし、サルメテロール（LABA）の15分程度よりは早いものと思われる。
とはいうものの、吸入量を増やしても効果はそれほど変わらない（用量反応性は無い）。

したがって、レルベアは喘息発作時の使用には適さない。
アドエア（サルメテロール含有）と同じく、固定の用法用量を遵守して定期的に吸入を繰り返すタイプの薬剤である。p.72

各種の喘息吸入薬（LAMA＋LABA）

ウルティブロ（一般名：グリコピロニウム／インダカテロール）

抗コリン薬・β2刺激薬配合剤：
「1日1回吸入のドライパウダー製剤」。（今日の治療薬2020,p.733）

アノーロ（一般名：ウメクリジニウム／ビランテロール）

抗コリン薬・β2刺激薬配合剤：
「ウルティブロ参照」。（今日の治療薬2020,p.734）

スピオルト（一般名：チオトロピウム／オロダテロール）

抗コリン薬・β2刺激薬配合剤：
「1日1回吸入のソフトミスト製剤」。（今日の治療薬2020,p.734）

各種の喘息吸入薬（単剤）

フルタイド（一般名：フルチカゾンプロピオン酸エステル）

吸入ステロイド：
「ドライパウダーとエアゾール製剤がある」。（今日の治療薬2020,p.735）

オルベスコ（一般名：シクレソニド）

吸入ステロイド：
「1日1回吸入、局所活性化型で嗄声が少ない」。（今日の治療薬2020,p.736）

サルタノール（一般名：サルブタモール）

短時間作用型β2刺激薬（SABA）：
「短時間作用型吸入β2刺激薬」。（今日の治療薬2020,p.727）

メプチン（一般名：プロカテロール）

長・短時間作用型β2刺激薬（SABA／LABA）：
「内側はLABA、外側はSABAとして用いられる」。（今日の治療薬2020,p.728）

オンブレス（一般名：インダカテロール）

長時間作用型β2刺激薬（LABA）：
「1日1回の吸入で24時間にわたる気管支拡張作用」。（今日の治療薬2020,p.729）

スピリーバ（一般名：チオトロピウム）

長時間作用型抗コリン薬（LAMA）：
「長時間作用性でムスカリンM3受容体を選択的に阻害する」。（今日の治療薬2020,p.732）

エクリラ（一般名：アクリジニウム）

長時間作用型抗コリン薬（LAMA）：
「吸入操作確認が可能なデバイス」。（今日の治療薬2020,p.733）

医薬品各種（去痰薬）

ムコダイン（一般名：L-カルボシステイン）

気道粘液修復薬：
「気道粘液調整作用、粘膜正常化作用」。（今日の治療薬,p.753）

ムコダインは、痰や鼻水のねばつき、つまり〈粘度〉を減らす薬物（気道粘液調整薬）である。

喉や鼻の粘膜は常に粘液を出しており、細菌やウイルスなどの外敵を捕らえて体内への侵入を防いでいる。
こうした外敵が通常以上に増えると、生体はシアル酸やフコースといった糖を増やして、さらに高い粘度の粘液を作るようになる。

しかしながら、あまりにも粘度が高くなり過ぎると、痰や鼻水が絡み付いて体外に排出できなくなる。

ムコダインは、シアル酸とフコースの割合を適度に整えることによって、異常にねばついた痰や鼻水のねばつき（粘度）を減らし、サラサラにして体外に出しやすくする作用を有する。

（以上、児島2017,p.176より引用・要約）

「ムコダインは粘液の調整作用及び粘膜の正常化作用により喀痰、鼻汁、中耳貯留液の排泄を促進する薬剤である。また、滲出性中耳炎の排液については国内で初めて適応（小児のみ）を有した経口剤である」。（ムコダイン・インタビューフォーム）

【効能・効果】（ムコダイン添付文書より）
〇下記疾患の去痰
上気道炎（咽頭炎、喉頭炎）、急性気管支炎、気管支喘息、慢性気管支炎、気管支拡張症、肺結核
〇慢性副鼻腔炎の排膿

ムコソルバン（一般名：アンブロキソール）

気道潤滑薬：
「肺サーファクタントや気道液の分泌促進作用、繊毛運動亢進作用」。（今日の治療薬,p.754）

ムコソルバンは、気道の〈粘膜〉を整えて痰を出しやすくする薬物（気道潤滑薬）である。

肺胞からは、肺サーファクタント、つまり肺胞の表面を覆う活性物質（界面活性剤の一種）が分泌されている。
肺サーファクタントは、肺胞表面の表面張力を弱めることで肺胞を膨らんだり縮んだりしやすくして、呼吸による二酸化炭素と酸素の交換（ガス交換）の手助けをする。

ムコソルバンは、肺サーファクタント（肺表面活性物質）を増やすことによって気道の滑りをよくし、痰を出しやすくする作用を有する。

なお、肺サーファクタントは、気道粘膜の潤滑油の役目も果たしており、繊毛運動にも影響を及ぼしている。

「（ムコソルバンは）気管・気管支領域においてサーファクタント（肺表面活性物質）分泌促進作用、気道液分泌促進作用及び線毛運動亢進作用により気道壁を潤滑にして喀痰喀出を促進することが確認されている。また、副鼻腔領域においては、組織学的あるいは粘液・線毛輸送系が重要な役割を演じている点で気管・気管支領域と共通していることから、慢性副鼻腔炎の排膿にも有効であることが確認されている」。（ムコソルバン・インタビューフォーム）

【効能・効果】（ムコソルバン添付文書より）
１．下記疾患の去痰
急性気管支炎、気管支喘息、慢性気管支炎、気管支拡張症、肺結核、塵肺症、手術後の喀痰喀出困難
２．慢性副鼻腔炎の排膿

ビソルボン（一般名：ブロムヘキシル）

気道粘液溶解薬（多糖類分解）：
「気道分泌液増加作用、痰の繊維網細断化作用」。（今日の治療薬,p.753）

ムコソルバン研究の基になった薬物。

スペリア（一般名：フドステイン）

気道分泌細胞正常化薬：
「粘液修復作用、漿液性気道分泌亢進作用、抗炎症作用の他に、胚細胞過形成抑制作用」。（今日の治療薬,p.754）

セネガ（一般名：セネガ）

刺激性去痰薬（サポニン系製剤）：
「エタノール含有。併用には注意」。（今日の治療薬,p.752）

セネガは北アメリカ原産でヒメハギ科の多年草。
日本ではヒロハセネガという品種の根を生薬として用いる。
主成分はトリテルペンサポニンであり、サポニンの粘膜刺激作用により気道の分泌を促し、強い去痰効果を示す。

シロップにはアルコールを含む。

サリパラ（一般名：桜皮エキス）

刺激性去痰薬（販売中止・ブロチンシロップ3.3%）：
「セネガ参照」。（今日の治療薬,p.752）

「オウヒ（桜皮）はバラ科のヤマザクラ、その他 Prunus属の樹皮を乾燥したもので、古来より鎮咳・咳嗽に用いられてきた。オウヒエキス製剤・サリパラ液は緩和な鎮咳・去痰作用を有する内用液剤で、急性気管支炎、肺炎、肺結核に伴う咳嗽及び喀痰喀出困難に有効である」。（サリパラ・インタビューフォーム）

エキスにはアルコールを含む。

気管支喘息の咳・痰は要注意

気管支喘息の患者は、炎症で気道が狭くなっている。
そこに粘度の高い痰がからみつくと、気道を完全に閉塞してしまい、窒息死を招くことがある。

咳止め薬「リン酸コデイン」は、市販薬にも含まれており、気管支喘息患者の咳にも使われがちである。
しかしながら、リン酸コデインは、喘息には禁忌である（理由は以下のとおり）。
「気道分泌抑制作用によって、痰など分泌物の粘度が高まってしまい、気道を閉塞させる恐れがある」。

咳が続く場合には、安易にリン酸コデインを投与するのではなく、咳の原因をよく調べてから、適切な薬物を服用する必要がある。

（児島2017,pp.178,186）

貧血とは

貧血とは、血液中のヘモグロビン濃度が減少している状態と定義される。
そしてそのことによって、全身の組織・細胞に酸素が十分に供給できない状態になる。

ヘモグロビン（血色素）は、赤血球中に含まれる複合タンパク質である。
「ヘム」という鉄を含んだ色素と「グロビン」というタンパク質からできており、赤血球の重量の約3分の1を占めている。

鉄は酸素と結びつきやすい（酸化しやすい）性質があるため、鉄分を含むヘモグロビン（つまりは赤血球）によって、酸素が全身に運ばれていくことになる。
赤血球が赤色をしているのは、ヘモグロビンに含まれる鉄が酸化して赤色になるからである。

「貧血の代表的な症状は、階段を登るなどのちょっとした運動で息切れや疲れを感じること」である。（児島2017,p.314）

なお、いわゆる「立ちくらみ」（起立性低血圧）や「めまい」などの「脳貧血」は、心臓機能や自律神経系の障害によるものであり、原因が全く異なる別の症状である。

鉄欠乏性貧血

貧血には幾つかの種類があるが、最も多いのは鉄不足によって起こる「鉄欠乏性貧血」である。

鉄欠乏性貧血は、過度のダイエットなどによる栄養不足や、成長期や妊娠そして授乳期など鉄分の需要期に供給が追い付かないこと、あるいは生理の出血や子宮筋腫などの要因によって、鉄分が不足することで起こる。

厚生労働省の調査（2015年）によれば、日本人女性の約10人に1人は貧血であり、月経のある女性に絞ると、その数は5人に1人とも言われている。

閉経後の女性や男性の場合には、がん、潰瘍などによる消化管出血の有無を確認する。

鉄分の多い食事（赤身の肉、ほうれん草など）を十分に取るとよい。
また、鉄剤が効果を発揮する。

鉄欠乏性貧血も含めて、貧血には以下のような種類がある。

• 鉄欠乏性貧血：
  鉄の欠乏による。
• 悪性貧血：
  ビタミンB12や葉酸の欠乏による。
• 溶血性貧血
  赤血球が異常に早く破壊されることによる。
• 再生不良性貧血
  骨髄にある造血幹細胞が減少することによる。
  赤血球のほか、白血球や血小板も減少する。

血液一般検査

貧血に関する検査値には、以下のようなものがある。

• 赤血球数（RBC）：一定体積の血液中に含まれる赤血球の数（万個／µL）
• ヘモグロビン（Hb）：一定体積の血液中に含まれるヘモグロビンの量（g／dL）
• ヘマトクリット（Ht）：血液全体に占める赤血球容積の割合（％）

• 血小板数（Plt）：血小板の数（万個／µL）

赤血球恒数

赤血球恒数とは、赤血球数、ヘモグロビン濃度及びヘマトクリット値から機械的に計算される数値であり、それらを組合せて貧血の種類を決めるのに用いる。⇒赤血球恒数による貧血の形態学的分類（小球性低色性貧血、正球性正色性貧血、大球性貧血）

鉄欠乏性貧血を含む小球性低色性貧血では、MCV（小）、MCH（低）、MCHC（低）となる。

• MCV（平均赤血球容積）：ヘマトクリットを赤血球数で割った数値
  １個の赤血球の平均的な容積（fL）を表す
• MCH（平均赤血球ヘモグロビン量）：ヘモグロビンを赤血球数で割った数値
  １個の赤血球の中のヘモグロビン量（pg）を表す
• MCHC（平均赤血球ヘモグロビン濃度）：ヘモグロビンをヘマトクリット値で割った数値
  １個の赤血球の平均的なヘモグロビン濃度（％）

貧血の診断基準（ヘモグロビン濃度：血色素濃度）

• 男性：13mg/dL未満
• 女性：12mg/dL未満
• 80歳以上：11mg/dL未満

医薬品各種（経口鉄剤）

鉄欠乏性貧血の治療は、原則として経口鉄剤による。

最近の研究では、鉄剤の服用にあたって、緑茶や紅茶などを禁止する必要はないとされている。
ただし、フェロ・グラデュメットでは、「緑茶で服用すると、吸収が1/2に低下する」。

鉄剤を服用すると、必ず黒色便が生じる。
これは、未吸収の鉄が酸化されることによる。
また、副作用として、消化器症状（悪心・嘔吐、食欲不振など）が出やすい。
これは、鉄イオンの刺激によるものであり、服用継続が困難になることもある。

ところで、第一鉄（Fe2+）の方が、第二鉄（Fe3+）よりも消化管からの吸収に優れる。
第二鉄は、高リン血症の治療に、リン（P）吸着剤として使われている。
⇒「腎疾患用剤（カリメートなど）」

フェロミア（一般名：クエン酸第一鉄）

有機酸鉄：
「可溶性非イオン型鉄剤。胃内pHに影響されず血清鉄を上昇。胃腸障害少ない」。（今日の治療薬2020,p.563）

フェロミア顆粒（8.3％、1.2g中に鉄として100mg）
フェロミア錠（50mg）
クエン酸第一鉄Na50mg
クエン酸第一鉄ナトリウム50mg

フェロミアは、胃酸が少ない（胃内pHが高い）状態でも、安定して吸収される薬物である。

【効能・効果】
鉄欠乏性貧血

【用法・用量】
錠50mg：通常成人は、鉄として1日100～200mg（2～4錠）を1～2回に分けて食後経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減する。
顆粒8.3％：通常成人は、鉄として1日100～200mg（1.2～2.4g）を1～2回に分けて食後経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減する。

（フェロミア添付文書）

「制酸剤との相互作用について：
本剤による吸収阻害の臨床報告はないが、鉄剤と制酸剤を併用すると、胃内pHの上昇により鉄が水酸基と配位結合し､ 架橋構造を有する高分子鉄重合体を形成し､ 吸収を阻害することが報告されている」。（フェロミア・インタビューフォームより）

「鉄」は、胃内pHが5.0より高くなると、吸収されにくい重合体を形成する。
ただし、フェロミアの場合、pH1.0～8.0の範囲では重合体を作らないため、安定して吸収されることが確認されている。（児島2017,p.312）

鉄剤をお茶（濃い緑茶など）で飲むと、お茶に含まれるタンニン酸と複合体を形成して、鉄の吸収が抑制される。
ただし、貧血状態では鉄吸収が亢進していることもあって、フェロミアの場合、吸収や治療効果には大きく影響しない範囲のものであることが分かってきた。

「フェロミアを服用した患者さんは便の色が黒色になるのか！
フェロミアを服用した患者さんはすべて便が黒色または緑黒色になる。これは服用したフェロミアの未吸収の鉄によるもので、排泄される過程で鉄が酸化または食物等との反応により便が黒色または緑黒色になる。このこと自体は有害ではないが、患者さんにはあらかじめ説明しておく必要がある」。（フェロミアQ&A,Q21）

「臨床効果：
鉄欠乏性貧血に対する一般臨床試験において貧血症状（劵怠感、動悸、息切れ、めまい）の改善、及び末梢血液学的所見（ヘモグロビン、血清鉄、TIBC、血清フェリチン、赤血球数、ヘマトクリット値）の改善が認められた」。（フェロミア添付文書より）

貧血症状は、2～3か月くらいで治まる。
ただし、その段階では、肝臓や脾臓に貯えられた貯蔵鉄はまだ不足した状態にある。
貧血の症状が治まっても3～6か月程度は鉄剤を飲み続ける必要がある。

「フェロミアはいつまで投与すれば改善するのか！
フェロミアは服用開始より3～5日後に網赤血球数の増加とTIBCの低下がみられる。貧血を起こす原因の基礎疾患がなければHb値は2か月以内に改善が期待できる。Hb値が回復後は、まだ貯蔵鉄は満たされていないため、更に3～4か月投与する必要がある。（Hb値回復後に投与中止すると、まだ貯蔵鉄が満たされていないので再発のリスクが高い）。
TIBC：Tota Iron Binding Caacity（総鉄結合能）」。（フェロミアQ&A,Q24）

「鉄剤は鉄イオンの刺激により消化器症状（悪心・嘔吐、食欲不振等）が起こり、服用継続が困難になることがある。フェロミア（クエン酸第一鉄ナトリウム）は、非イオン型で胃腸粘膜を刺激する鉄イオンを遊離しないため、胃腸障害が少ないとされる」。（福岡県薬剤師会薬事情報センター質疑応答より）

フェロ・グラデュメット（一般名：硫酸鉄）

徐放鉄剤：
「徐放性により胃腸障害軽減」。（今日の治療薬2020,p.563）

フェロ・グラデュメット錠（105mg）

フェロミアのジェネリック製品の多くは、フェロミアよりも小さな剤形となっている。
フェロ・グラデュメットは、さらにそれよりも一回り小さな錠剤となっている。

【効能・効果】
鉄欠乏性貧血

【用法・用量】
鉄として，通常成人1日105～210mg（1～2錠）を1～2回に分けて、空腹時に、または副作用が強い場合には食事直後に、経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減する。

（フェロ・グラデュメット添付文書）

フェロミアと異なり、緑茶で服用すると、吸収が1/2に低下する。
「フェロ・グラデュメット（硫酸鉄）は徐放性により、急激に高濃度の鉄が胃腸粘膜に接触しないため胃腸障害を軽減する」。（福岡県薬剤師会薬事情報センター質疑応答より）

参考URL

日本鉄バイオサイエンス学会
「錠剤の適正使用による貧血治療指針（改定第2版）」（2009年3月）
「錠剤の適正使用による貧血治療指針（改定第3版）」（2018年8月）

エーザイ／製品情報
https://medical.eisai.jp/products/index.html
鉄欠乏性貧血の知識
鉄欠乏性貧血治療剤フェロミア処方に関するQ&A
など

国立国語研究所
「病院の言葉」を分かりやすくする提案 48.貧血（ひんけつ）
https://www2.ninjal.ac.jp/byoin/teian/ruikeibetu/teiango/teiango-ruikei-b/hinketu.html

抗認知症薬（概略）

認知症の中核症状と周辺症状（行動・心理症状）

以下、「」内は「認知症診療ガイドライン2017」から引用

「認知機能障害のうち、最も中核的な症状は記憶障害である（中略）。約束を忘れたり、物の置き場所がわからなくなったり、話したことを忘れて同じ話を繰り返したりする」。p.207

周辺症状のことは、近年は「行動・心理症状（BPSD）」という名称を使うことが一般的になっている。（BPSD：behavioral and psycological symptoms of dementia）

周辺症状（行動・心理症状）について、ガイドライン2017では次のように説明している。
すなわち、「認知機能障害に加えて、意欲や感情の障害、妄想、幻覚、徘徊、興奮など（中略）を呈することが多い」。p.208

抗認知症薬の作用機序

日本国内では、現在4種類の抗認知症薬が薬価収載されている。
適応はアルツハイマー型認知症あるいはレビー小体型認知症である。（アリセプトのみレビー小体型認知症に適応有り）

抗認知症薬（4製品）は、コリンエステラーゼ阻害薬（AChE阻害薬）とNMDA受容体チャネル阻害薬（NMDA受容体アゴニスト）に分かれる。

抗認知症薬の薬効は、認知症の症状が進行することを抑えることである。
つまり、抗認知症薬の治療効果とは、「病状が変わらない・悪化しない」ということを意味している。（児島2017,p.291）

いずれの抗認知症薬の添付文書においても、「病態そのものの進行を抑制するという成績は得られていない」としている。

ドネペジル、メマンチンの開始用量は、有効用量よりも少量となっている。
その目的は副作用の発現を抑制するためであり、その後は維持量まで増量する。

メマンチンは、代表的な腎排泄型薬物である。

コリンエステラーゼ阻害薬（AChE阻害薬）

ドネペジル（ピペリジン系）、ガランタミン（アルカロイド系）、リバスチグミン（カルバメート系）

AChE阻害薬（ドネペジルなど）は、アセチルコリンエステラーゼ（AChE：アセチルコリン分解酵素）を阻害することによって、脳内ACh量を増加させ、脳内コリン作動性神経系を賦活する。

「アルツハイマー型認知症及びレビー小体型認知症では、脳内コリン作動性神経系の顕著な障害が認められている。本薬は、アセチルコリン（ACh）を分解する酵素であるアセチルコリンエステラーゼ（AChE）を可逆的に阻害することにより脳内ACh量を増加させ、脳内コリン作動性神経系を賦活する」。（アリセプト添付文書より）

なお、抗コリン薬（ムスカリン性コリン受容体拮抗薬）は、脳内コリン作動性神経系を抑制する薬物である。

NMDA受容体チャネル阻害薬（NMDA受容体アゴニスト）

メマンチン（アダマンタン誘導体）

NMDA受容体アゴニスト（メマンチン）は、NMDA受容体チャネル阻害作用により、グルタミン酸神経系の機能異常を抑制する。

「アルツハイマー型認知症ではグルタミン酸神経系の機能異常が関与しており、グルタミン酸受容体のサブタイプであるNMDA（N-メチル-D-アスパラギン酸）受容体チャネルの過剰な活性化が原因の一つと考えられている。メマンチンはNMDA受容体チャネル阻害作用により、その機能異常を抑制する」。（メマリー添付文書より）

治療のアルゴリズム（重症度によって使い分ける）

• 軽度：各薬剤の特徴を考慮して、ChEIのいずれか1剤を選択して投与する。効果がないか不十分、効果減弱、あるいは、副作用で継続できなくなった場合には、他のChEIへの変更を考慮する。
• 中等度：各薬剤の特徴を考慮して、ChEIの1剤かメマンチンを選択して投与する。効果がないか不十分、効果減弱、あるいは、副作用で継続できなくなった場合には、他のChEIかメマンチンに変更、あるいは、ChEIとメマンチンとの併用がされていない場合には併用を考慮する。
• 重度：ドネペジル5～10㎎、あるいは、メマンチン、両者の併用を考慮する。いずれの薬剤も効果がなかったり、副作用で継続できなくなった場合には投与中止も考慮するが、薬剤の中断により認知機能低下が急速に進行する例があり、投与中止の判断は慎重に行う。

以上、全て引用「認知症診療ガイドライン2017,p.226-227」より。

児島（2017,p.290）は、認知症診療ガイドライン2010を参照して、「軽症の場合、アリセプトを使う」としている。
ただし、同2017版で確認する限り、「軽度：各薬剤の特徴を考慮して、ChEIのいずれか1剤を選択して投与する」となっている。

参考）実践薬学2017,p.426「病期別の治療薬剤の選択アルゴリズム」
参考）実践薬学2017,p.427「ChEIの構造式」

コリンエステラーゼ阻害薬（AChE阻害薬）は、それぞれ構造式が異なっており、相互に切り替えて服用する意義はある。

医薬品各種（抗認知症薬）

慢性疼痛治療に対する使用薬剤：
「慢性疼痛治療ガイドライン2018」頭痛・口腔顔面痛

• メマンチン（NMDA受容体拮抗薬）：２C（使用することを弱く推奨する）
  積極的な適応とはなっていない。

（注：実践薬学2017,p.316「片頭痛の予防薬（グループ別）」は、「慢性頭痛の診療ガイドライン2013」,p.150（日本頭痛学会）からの引用である→古い）

⇒「片頭痛、慢性頭痛治療薬（トリプタン系薬など）」

アリセプト（一般名：ドネペジル）

抗認知症薬（コリンエステラーゼ阻害薬）：
「軽度から高度までの幅広い適応」。（今日の治療薬2020,p.967）

アリセプト細粒（0.5％、5mg/g）
アリセプト錠（3mg、5mg、10mg）
アリセプトD錠（口腔内崩壊錠、3mg、5mg、10mg）
アリセプト・ドライシロップ（DS、1％、10mg/g）
内用ゼリー（3mg、5mg、10mg）

ドネペジルは、アセチルコリン（ACh）の濃度を高め、神経伝達を改善する。
つまり、AChEの阻害作用を有する。

効能・効果、用法・用量（アリセプト）

【効能・効果】
アルツハイマー型認知症及びレビー小体型認知症における認知症症状の進行抑制

【用法・用量】
〈アルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制〉
通常、成人にはドネペジル塩酸塩として1日1回3mgから開始し、1～2週間後に5mgに増量し、経口投与する。
高度のアルツハイマー型認知症患者には、5mgで4週間以上経過後、10mgに増量する。
なお、症状により適宜減量する。
〈レビー小体型認知症における認知症症状の進行抑制〉
通常、成人にはドネペジル塩酸塩として1日1回3mgから開始し、1～2週間後に5mgに増量し、経口投与する。
5mgで4週間以上経過後、10mgに増量する。
なお、症状により5mgまで減量できる。

（アリセプト添付文書）

アリセプトの特徴（特長）

• レビー小体型認知症にも適応がある。
• 軽度から中等度、そして重度まで一貫して使用可能である。
• BPSDのうち、不安・抑うつ状態（陰性症状）を和らげる作用がある。
  その結果、全般的に少し活発になる。
• 初期投与量は1日1回3mgから開始する。
• 適宜〈減量〉の記載がある。

初期投与量の1日1回3mgは有効投与量ではなく、消化器症状など服薬継続不可能な副作用が出ないかどうか確認するための投与量となっている。
⇒「3mg／日投与は有効用量ではなく、消化器系副作用の発現を抑える目的なので、原則として1～2週間を超えて使用しないこと」。（アリセプト添付文書より）

消化器系の副作用（頻度は1～3％未満）としては、食欲不振、嘔気、嘔吐、下痢が多い。
（軽い吐き気や食欲不振、便が軟らかくなる、など）

レミニール（一般名：ガランタミン）

抗認知症薬（コリンエステラーゼ阻害薬）：
「APL作用」。（今日の治療薬2020,p.967）

ガランタミン錠（4mg、8mg、12mg）
ガランタミンOD錠（4mg、8mg、12mg）
内用液（4mg/mL）

ガランタミンは、アセチルコリン（ACh）の濃度を高め、神経伝達を改善する。
つまり、AChEの阻害作用を有する。
さらに、ニコチン性ACh受容体において、AChの作用をアロステリックに増強する。

APL作用とは，ニコチン性アセチルコリン受容体において，ガランタミンがアセチルコリンとは異なる部位（アロステリック部位）に結合し，アセチルコリンが受容体に結合した際の働きを増強させる作用である。

（北村伸,日本生物学的精神医学会誌 22(4):249-252,2011）

効能・効果、用法・用量（レミニール）

【効能・効果】
軽度及び中等度のアルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制

【用法・用量】
通常、成人にはガランタミンとして1日8mg（1回4mgを1日2回）から開始し、4週間後に1日16mg（1回8mgを1日2回）に増量し、経口投与する。
なお、症状に応じて1日24mg（1回12mgを1日2回）まで増量できるが、増量する場合は変更前の用量で4週間以上投与した後に増量する。

（レミニール添付文書）

リバスタッチ、イクセロン（一般名：リバスチグミン）

抗認知症薬（コリンエステラーゼ阻害薬）：
「唯一の貼付剤。ブチリルコリンエステラーゼ阻害作用」。（今日の治療薬2020,p.968）

リバスタッチ・パッチ（4.5mg、9mg、13.5mg、18mg）

リバスチグミンは、AChEの阻害作用に加えて、ブチリルコリンエステラーゼ（BuChE）の阻害作用も併せ持っている。

効能・効果、用法・用量（リバスタッチ）

【効能・効果】
軽度及び中等度のアルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制

【用法・用量】
通常、成人にはリバスチグミンとして1日1回4.5mg から開始し、原則として4週毎に4.5mgずつ増量し、維持量として1日1回18mgを貼付する。
また、患者の状態に応じて、1日1回9mgを開始用量とし、原則として4 週後に18mgに増量することもできる。
本剤は背部、上腕部、胸部のいずれかの正常で健康な皮膚に貼付し、24時間毎に貼り替える。

メマリー（一般名：メマンチン）

抗認知症薬（NMDA受容体アンタゴニスト）：
「NMDA受容体拮抗作用」。（今日の治療薬2020,p.968）

メマリー錠（5mg、10mg、20mg）
メマリーOD錠（5mg、10mg、20mg）
メマリー・ドライシロップ（DS、2％）

中等度以上で使用可能であり、コリンエステラーゼ阻害薬（ChEI）とも併用できる。

効能・効果、用法・用量（メマンチン）

【効能・効果】
中等度及び高度アルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制

【用法・用量】
通常、成人にはメマンチン塩酸塩として1日1回5mgから開始し、1週間に5mgずつ増量し、維持量として1日1回20mgを経口投与する。

認知症患者の多くは介護を必要とする。
その時に、患者が「介護者に対して興奮し、暴言を吐いたり暴力を振るったりすると、介護が非常にむつかしく」なる。
メマリーは、BPSDのうち興奮・攻撃性（陽性症状）を和らげる作用があるので、こうした介護の負担を特に減らすことのできる薬物である。（児島2017,p.290）

「1日1回5mgからの漸増投与は、副作用の発現を抑える目的であるので、維持量まで増量すること」。
投与初期には、「めまい」など精神神経系の副作用が出やすい。（メマリー添付文書より）

腎機能低下時の用法・用量（メマンチン）

「腎機能低下患者さんへの投与量記載がある薬剤例（内服のみ）」（どんぐり2019,pp.108-111）

メマリーは腎排泄型の薬物であり、腎機能の程度に応じて用量を調節する必要がある。
高齢者、特に認知症の患者では日中の傾眠傾向が強くなることが多く、抗認知症薬メマリ―の過剰投与で傾眠傾向はさらに強まる。

「高度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス値：30mL/min未満）のある患者には、患者の状態を観察しながら慎重に投与し、維持量は1回10mgとすること」。（メマリー添付文書より）

「腎機能低下時に最も注意の必要な薬剤投与量一覧」日本腎臓病薬物療法学会（2019年4月1日改訂（32版））⇒注）2021年改訂34.1版有り

• CCr（60mg/dL以上）、常用量
  1日1回5mgから開始し、1週間に5mgずつ増量し、維持量として1日1回20mg
• CCr（30～60mg/dL未満）
  維持量1日1回10～20mg
• CCr（15～30mg/dL未満）
  維持量1日1回10mg
• CCr（15mg/dL未満、透析患者を含む）
  維持量1日1回10mgまで

メマンチンの用法・用量を考える

（どんぐり2019,pp.160,258-260）

84歳男性、体重60kg、血清クレアチニン1.6mg/dL
症状が進行しているので、メマンチンを増量したい。
メマンチン塩酸塩錠10mg、1回1錠、1日1回朝食後、30日分
（現在既に2か月服用継続中である）

Cockcroft&Gaultの式より、

CCr＝｛（140－84）/（72×（1.6＋0.2））｝×60
＝（56/129.6）×60
＝25.9mL/min

高度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス値：30mL/min未満）のある患者には、患者の状態を観察しながら慎重に投与し、維持量は1日1回10mgとすること。（メマリー添付文書）

以上、添付文書上は増量の余地はなさそうである。
もし増量するならば、薬理作用による副作用が起こる可能性が高まる。

処方医へ投与量を提案するに当たって、消失半減期及び定常状態平均血中濃度を推算してみる。

メマンチンの尿中未変化体排泄率（fu）など

• 尿中未変化体排泄率（fu）＝尿中未変化体排泄量／（投与量×バイオアベイラビリティ）
  「健康成人男性に、メマンチン塩酸塩5mgを1日3回経口投与し、定常状態に到達した13日目の初回投与時に14C-標識体5mgを経口投与したところ、総放射能の尿中への累積排泄率は投与20日後までに83.2±11.7%であり、糞中への累積排泄率は7日後までに0.54±0.41%であった（外国人データ）」。（メマリー添付文書）
• 「メマンチン塩酸塩 40mg 単回投与時の絶対バイオアベイラビリティ：97％（外国人データ）」。（メマリー・インタビューフォーム添付文書）
• 消失半減期：63.1±11.8時間（投与量10mg、健康成人男性）

したがって、
尿中未変化体排泄率（fu）
＝（5mg×0.832）／（5mg×0.97）
＝0.8577⇒0.858

メマンチンの高齢者における消失半減期を推算する

高齢者消失半減期
＝若年者消失半減期／{1-尿中未変化体排泄率（fu）×[（若年者CCr－高齢者CCr）／若年者CCr]}
＝63.1／{1-0.858×[（100－25.9）／100]}
＝63.1／0.364
＝173.35（hr）⇒ 63.1時間から173.4時間へ2.7倍以上延長している。

定常状態到達時間は、消失半減期（173.4時間）の5倍で、36日となる。

定常状態における平均血中濃度を求める

平均血中濃度（Ｃss.ave） ＝ （Ｆ×Ｓ×Dose/τ）/（Ｖd×Ｋe）
Ｆ：バイオアベイラビリティ、Ｓ：塩係数、Dose：投与量、τ：投与間隔、Vd：分布容積、Ke：消失速度定数

バイオアベイラビリティ（F）＝97％
塩係数（S）＝（215.76－35.5）／215.76
＝0.835
投与量（Dose）＝10mg
投与間隔（T）＝24時間
分布容積（Vd）＝617.4L
消失速度定数（Ke）＝0.693／消失半減期（T1/2）
＝0.693/173.4
＝0.004

平均血中濃度（Ｃss.ave） ＝（0.97×0.835×10/24）／（671.4×0.004）
＝0.337／2.6856
＝0.125（mg/L）⇒125ng/mL

アルツハイマー型認知症患者（10mg/日：11例、20mg/日：12例）に、メマンチン塩酸塩1日1回（朝食後）5mgから開始し、1週間ごとに5mgずつ漸増し10mg又は20mgを維持用量として24週間反復経口投与したとき、血漿中濃度は投与4週後ではほぼ定常状態に達しており、その時の血漿中濃度は10mg/日群で64.8～69.8ng/mL、20mg/日群で112.9～127.8ng/mLであった。（メマリー添付文書）

以上、1日1回10mg投与時の平均血中濃度の推測値125ng/mLは、20mg／日投与群に相当する値となっており、増量の余地はないと判断される。

抗認知症薬以外の薬物のことなど

認知症に使用する漢方（抑肝散など）

（実践薬歴2018,pp.126-130）

認知症の中核症状に対して

釣藤散、八味地黄丸など
クラシエ加味温胆湯エキス顆粒（第2類医薬品）

BPSDの陽性症状に対して

抑肝散

以下、「」内は「高齢者の安全な薬物療法ガイドライン2015」から引用。

「BPSDのなかでも易怒、幻覚、妄想、昼夜逆転、興奮、暴言、暴力など、いわゆる陽性症状に有効であり、うつ、不安、悲哀、無動、食欲不振といった陰性症状には無効であるのみならず、症状を増悪させることすらある」。p.146

「高齢者では基本的に1日常用量の2/3程度、分2から開始する」。p.146
「抑肝散の使用に当たっては生薬として含まれる甘草による低K血症に注意が必要である」。p.41
「浮腫、高血圧、不整脈など低K血症による諸症状を呈することがある」。p.140
「開始後1カ月ほどで必ず血中K濃度を測定すること」。p.146

陽性症状で胃腸が弱い場合などは、抑肝散加陳皮半夏が適している。

BPSDの陰性症状に対して

人参養栄湯などが用いられる。

抗コリン作用のある薬物は認知機能を低下させる

認知症患者の脳内ACh量は低下している。

こうした患者に抗コリン作用を有する薬物を投与すると、さらなる認知機能低下を招く恐れがある。また抗コリン作用の大小は、単剤の抗コリン作用の強弱だけではなく、複数の薬物を合わせた総コリン負荷が関与することに注意する必要がある。（実践薬歴2018,pp.118-122,138-142）

抗コリン負荷による認知症・アルツハイマー病の発症リスクp.139
抗コリン作用を有する薬剤p.141
抗コリン作用リスクスケールp.142

高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）

厚生労働省「高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）」2018年5月

別表3．代表的腎排泄型薬剤（精神・神経疾患治療薬）

• 炭酸リチウム（気分安定薬）
• スルピリド（ベンザミド系抗精神病薬）
• リスペリドン（抗精神病薬、セロトニン・ドパミン遮断薬（SDA））
• アマンタジン塩酸塩（パーキンソン病治療薬、ドパミン遊離促進薬）
• メマンチン塩酸塩 他（抗認知症薬（NMDA受容体アンタゴニスト））

参考URL

アリセプトを正しく服薬していただくために
https://www.med.nagoya-u.ac.jp/pharmacy/03/textbook/ikiiki/textbook.pdf

認知症疾患診療ガイドライン2017（日本神経学会）
https://www.neurology-jp.org/guidelinem/nintisyo_2017.html

高齢者の安全な薬物療法ガイドライン2015（日本老年医学会ほか）
https://www.jpn-geriat-soc.or.jp/info/topics/pdf/20170808_01.pdf

AnswersNews 2018/06/07
「医療上の利益が不十分」アルツハイマー型認知症治療薬 フランスで保険適用を外されたワケ
https://answers.ten-navi.com/pharmanews/14317/

Ca拮抗薬（ジヒドロピリジン系）概略

Ca拮抗薬（CCB：calcium channel blocker）
Ca拮抗薬ではなく、Caチャネル阻害薬（CCB）とするのがより正しい表現である。

ジヒドロピリジン系薬（DHP）は、血管平滑筋を弛緩することにより血管を拡張する。
血管選択性は高いが、そのほか消化管の平滑筋なども弛緩させる。
また、心筋収縮抑制作用も有し、それぞれ副作用を生じる。

Ca拮抗薬の副作用としては、動悸、頭痛、ほてり感、浮腫、歯肉肥厚、便秘などがみられることがある。

非ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬（フェニルアルキルアミン系やベンゾチアゼピン系）では、頻脈が治療対象となるが、ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬では、強力な血圧低下作用に伴う頻脈が問題となる。

メンブランアプローチ：
高い血管親和性を持つカルシウム拮抗薬の結合様式。
末梢血管の細胞膜にいったん分布した後、ゆっくりとCaチャネルに移動して結合する。
血中濃度推移では説明できない作用時間の持続性がある。

Ca拮抗薬は主にCYP3Aで代謝される薬物が多い。
したがって、グレープフルーツジュース（強いCYP3A阻害薬）の影響を受ける。

Ca拮抗薬（DHP系）は、CaチャネルのL型・N型・T型のどこに作用するかによって、浮腫のリスクや腎保護効果、狭心症予防効果に差がある。（児島2017,p.26こぼれ話）

Ca拮抗薬（CCB）は3つに分類される

Ca拮抗薬の作用機序

Ca拮抗薬は、Caチャネルにおいて、カルシウム（Ca）が細胞内に流入するのを阻害する。
カルシウムには血管や心臓を収縮させる作用がある。
Ca拮抗薬はその作用を阻害することによって、例えば末梢血管を拡張して降圧作用を示す。

Ca拮抗薬は、化学構造上大きくは3つに分類される。
そして、それぞれ血管や心臓に対する作用が異なるため、適応疾患は異なってくる。

• ジヒドロピリジン系（DHP、血管選択性が強い）アムロジンなど
  ACE阻害薬、ARBと並んで高血圧治療の第一選択薬である。
• フェニルアルキルアミン系（PAA、心臓選択性が強い）ワソラン
  心臓の異常な興奮を抑えるので、頻脈性の不整脈に使われる。
• ベンゾチアゼピン系（BTZ、両者の中間）ヘルベッサー
  頻脈傾向にある高血圧症患者が対象となる。

Ca拮抗薬（ジヒドロピリジン系）

Ca拮抗薬（ジヒドロピリジン系）の作用機序について、もう少し詳しくまとめてみると、以下のようになる。

Ca拮抗薬は、〈Caチャネルを阻害〉して血管平滑筋を弛緩させ、末梢血管抵抗を減じることにより降圧作用を発揮する。

血管平滑筋細胞の細胞膜には、電位依存性Caチャネルが存在している。

安定状態では、細胞内のCa濃度は細胞外の約1万分の1程度である（濃度勾配が有る）。
その時の電位（静止膜電位）は、細胞内（－）、細胞外（＋）の状態となっている。
そこに刺激が加わることによって、細胞内外の電位の逆転（脱分極）が起こり、Caチャネルが開口する。

その結果、細胞内にCa2+が流入して血管を収縮させる。
（同様にして、心筋選択性のある薬物では、心筋を収縮させる）

グレープフルーツジュースとCa拮抗薬の相互作用は有名である

⇒「グレープフルーツジュースとCa拮抗薬など（CYP3A阻害）」

アムロジピン：CR(CYP3A4)データ無し、（PISCS2021,p.46）
ニフェジピン：CR(CYP3A4)0.78SS、（PISCS2021,p.46）
アゼルニジピン：CR(CYP3A4)データ無し、（PISCS2021,p.46）
ニソルジピン：CR(CYP3A4)0.96VS、（PISCS2021,p.46）
フェロジピン：CR(CYP3A4)0.89S、（PISCS2021,p.46）

Ca拮抗薬は、いずれもCYP3A基質薬である。
そしてその強さは、ジヒドロピリジン（DHP）系Ca拮抗薬と非ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬（フェニルアルキルアミン系：PAA、ベンゾチアゼピン系：BTZ）で異なる。

ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬の中には、グレープフルーツジュースと併用した場合、AUCやCmaxが大幅に上昇する薬物がある。

ニソルジピン、フェロジピン、アゼルニジピンでその傾向が最も強く、中にはAUCあるいはCmaxを5倍程度まで上昇させるものもある。
これらはいずれも、バイオアベイラビリティ（BA）の低い薬物である。
（BA：ニソルジピン3.9％、フェロジピン16％、アゼルニジピン不明）

そうした中で、アムロジピンにはほとんどその傾向が見られない。
ちなみに、アムロジピンのBA64％である。

「グレープフルーツジュースによるアムロジピンの血中濃度の上昇は軽度（Cmax 115％、AUC 116％に上昇）で血圧と心拍数に影響はなかったとの報告、及び薬物動態と血圧に影響はなかったとの報告がある。（外国人データ） 」。（アムロジン錠インタビューフォーム）

なお、2010年8月になって、アムロジピンとGFJの併用注意（併用に注意すること）が追記されている。
その理由は、「「症例の蓄積」と「外国の添付文書情報等との整合性を図るため」」とされている。
ただし、実臨床において副作用が発生したわけではない。

参考）薬歴公開　byひのくにノ薬局薬剤師。2013年2月22日 (金)
アムロジピンとＧＦＪをどのように指導しますか？
http://kumamoto-pharmacist.cocolog-nifty.com/blog/2013/02/index.html

次に、ベラパミル（フェニルアルキルアミン系：PAA、BA22％）では、多少AUC、Tmaxの上昇がみられる。

「本剤の血中濃度を上昇させることがある。異常が認められた場合には，本剤を減量するなど適切な処置を行うこと。また、グレープフルーツジュースとの同時服用をしないよう注意すること」。（ワソラン添付文書）

最後に、ジルチアゼム（ベンゾチアゼピン系：BTZ、BA39％）では、AUC、Tmaxはアムロジピンよりも上昇せず、添付文書の注意書きも無い。

医薬品各種（Ca拮抗薬）

「降圧薬が血清尿酸値に及ぼす影響」（実践薬学2017,p.309）
カルシウム拮抗薬が尿酸値に及ぼす影響は、<下降ないしは不変>である。

強力なCYP3A4阻害薬を含有するヴィキラックス配合錠（抗HCV薬）との併用により、「血中濃度上昇に伴う下肢浮腫や顔面浮腫、肺水腫、低血圧、無尿などが報告されて」いる。p.134

アムロジン、ノルバスク（一般名：アムロジピン）

Ca拮抗薬（ジヒドロピリジン系）：
「最も長時間作用型。血管選択性あり。副作用少ない。臨床試験、実地臨床で多く使用。心不全合併例にも使用可」。（今日の治療薬2020,p.621）

L型Ca2+チャネル阻害作用

【効能・効果】
高血圧症、狭心症

アムロジピンの主な副作用は、「ほてり（熱感、顔面潮紅等）（0.8％）、眩暈・ふらつき（0.7％）、頭痛･頭重（0.6％）、動悸（0.3％）等であった（承認時までの試験及び市販後調査（再審査終了時））」。（アムロジン添付文書）」

「第 III 相試験から継続して長期投与試験(10mg)の対象となった134例では、投与開始後52週までに33例（24.6％）に臨床検査値異常を含む副作用が認められた。主な副作用は浮腫（10.4％）、眩暈・ふらつき（3.0％）等であった」

そのほか、歯肉肥厚、便秘などの副作用もある。

（どんぐり2019,pp.11-18）

血管平滑筋を弛緩する

アムロジピンは、血管平滑筋を弛緩することにより血管を拡張する。
その結果、血圧下降作用を示す。

薬理作用からくる副作用として、「ほてり、動悸、血圧低下」が発現する。
血圧低下によって、「眩暈、ふらつき、頭痛など」が起きる。

末梢動脈は末梢静脈よりも平滑筋が厚くなっている。
そこで、末梢動脈の方が静脈よりも拡張されやすく、血液の流れが悪化して「浮腫」が起こる。

カルシウム拮抗薬は、Caイオンの細胞内への流入を抑制する。
その結果、「歯肉肥厚」が発現しやすい（⇒特にニフェジピン）。
その発現機序は、十分には解明されていない。

平滑筋は、血管以外に消化管、気管支、膀胱、子宮などにも存在する。
例えば、消化管の平滑筋が弛緩されると蠕動運動が抑制される。
その結果、消化器症状としては、「悪心・嘔吐、便秘、心窩部痛」が出現する。

酸化マグネシウム（緩下薬）がアムロジピンと併用されている場合、便秘はアムロジピンの副作用である可能性も考える。

併用薬の副作用（便秘）を疑う：
⇒「便秘薬（マグミットとプルゼニドなど）」

アムロジピンの心抑制作用は弱く、血管選択性を示すことが認められている。
ただし、少なからず心筋の収縮を抑制し、洞房結節の興奮頻度の減少や房室結節の伝導抑制が起こる。
重大な副作用⇒房室ブロック
初期症状として、「徐脈、めまい、失神」などに注意する。

薬物過敏性肝障害あるいは肝毒性

劇症肝炎、肝機能障害、黄疸や無顆粒球症、白血球減少、血小板減少による副作用（重大な副作用）は、過敏症によるものと考えられる。

したがって、発現時期は「投与開始後数日～4週間」となる。
これに対して、肝毒性による副作用の発現時期は、「投与開始後数か月」ということになる。

初期症状：

• 劇症肝炎、肝機能障害、黄疸（重大な副作用）
  「全身倦怠感、食欲不振、発熱、発疹」
• 無顆粒球症、白血球減少、血小板減少（重大な副作用）
  「発熱、咽頭痛など、点状出血（手足に赤い点）、紫斑（あおあざ）、鼻出血など」

検査値は、「急激なAST、ALTの上昇」をみる。

なお、「重篤副作用疾患別マニュアル」（厚生労働省）の各編（薬物性肝障害、無顆粒球症）では、個別薬物としては、ニフェジピンが挙げられている。

横紋筋融解症（機序不明）

「重篤副作用疾患別マニュアル（横紋筋融解症）」（厚生労働省）では、個別には取り上げられていない。

初期症状としては、「筋力低下、疲労感、筋痛など」が発現する。

服薬指導（アムロジピン）

（どんぐり2019,p.18、適宜改行）

初めて飲む薬で気をつけたい副作用として、薬が体に合わないことにより起こる症状があります。
どの薬でも誰にでも起こる可能性はありますが、とても頻度の低い副作用です。
万が一、薬を飲み始めてから高熱が出たり、体がだるくなったり、発疹・発赤などいつもと違う症状があった場合は、薬を中止してすぐにご連絡ください。

また、薬が効いてくることで現れる副作用があります。
アムロジピンは、血管の平滑筋を拡張して血圧を下げる薬です。
血圧が下がりすぎることでめまいやふらつきが出たり、血管を拡張することで頭が痛くなることがあるかもしれません。
また消化管にある平滑筋を弛緩することで、便秘や胃腸障害が現れることがあります。
しかし、これらの症状は薬を継続して飲んでいくうちに体が慣れてきて気にならなくなることもあります。
生活に支障をきたさない程度の症状でしたら、薬を飲み続けてください。
お薬を飲んで不安なことや、心配なことがあればいつでもご連絡ください。
アムロジピンは、飲み始めてから少しずつ体の中で効き始めます。

１週間くらい（7日くらい）でしっかりと効くようになります。
薬が効いて血圧が下がると、めまいやふらつきなどの副作用が起こることがあります。
（どんぐり2019,p.60）

アムロジピンの用法・用量を考える

アムロジン錠5mg（単回経口投与）
Tmax（hr）＝ 5.5±1.4
Cmax（ng/mL）＝ 2.81±0.40
T½（hr）＝35.4±7.4

アムロジピンは、定常状態のある薬物である。
1日1回24時間ごと投与／消失半減期35.4時間
＝0.68<3.0

計算上は、消失半減期35.4時間×5＝177 ⇒ 約7日で定常状態に達する。

「健常成人にアムロジピンとして2.5mgを反復経口投与（1日1回14日間）した場合の血清中アムロジピン濃度は、投与6～8日後に定常状態（初回投与時の約3倍）に達し、以後の蓄積は認められなかった」。（アムロジン添付文書）

アムロジピン合剤

• ユニシア配合錠LD・HD⇔カンデサルタン8mg/アムロジピン2.5mg・5mg（カムシア）
• エックスフォージ配合錠⇔バルサルタン80mg／アムロジピン5mg（アムバロ）
• ミカムロ配合錠AP・BP⇔テルミサルタン40mg・80mg／アムロジピン5mg（テラムロ）
• ミカトリオ配合錠⇔テルミサルタン80mg／アムロジピン5mg／ヒドロクロロチアジド12.5mg
• アイミクス配合錠LD・HD⇔イルベサルタン100mg／アムロジピン5mg・10mg（イルアミクス）
• ザクラス配合錠LD・HD⇔アジルサルタン20mg／アムロジピン2.5mg・5mg

アダラード（一般名：ニフェジピン）

Ca拮抗薬（ジヒドロピリジン系）：
「短時間作用型。降圧・抗狭心作用強いが副作用あり。降圧薬としては適さない」。（今日の治療薬2020,p.623）
「効果は強いが短時間作用のため副作用や服薬不良があるならば、CR錠がよい。シクロスポリンの併用で歯肉肥厚が発現しやすい。妊娠20週以降に使用可」（アダラートL錠、CR錠）。（同上）

L型Ca2+チャネル阻害作用

【効能・効果】
高血圧症，腎実質性高血圧症，腎血管性高血圧症
狭心症，異型狭心症

ニフェジピンは、特に歯肉肥厚の頻度が高い

（どんぐり2019,p.237）

カルシウム拮抗薬の歯肉肥厚の機序は、完全には解明されていない。
しかし、次のように「薬理作用による副作用」と推測される。

つまり、カルシウムの細胞内への流入抑制により、歯肉のコラーゲンの分解が抑制され、過剰な蓄積が起こるためと考えられている。

さて、薬理作用による副作用は、一般的に薬物が血中から消失することによって回復することが多い。
その目安は、消失半減期（時間）の5倍である。

アダラートCRの消失半減期（T1/2）は、11.7±2.0（h）である。（アダラートCR・インタビューフォーム）
したがって、薬物が血中からほぼ消失するまで、約12×5=60時間⇒2.5日かかることになる。

ただし、歯肉の増殖は2.5日ではなかなか回復はしない。
通常は、1か月程度の経過でよくなることが多い。

ニフェジピンは、CYP3A基質である

• 「医療現場における薬物相互作用へのかかわり方ガイド」日本医療薬学会（2019年11月）p.45→「CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例（特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物）」
  注）｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月）（実践薬学2017,pp.146-147）⇒記載無し？
• 基質薬の経口クリアランスに対するCYP3A4の寄与率CRは、やや高度である。
  CR(CYP3A4)0.78SS、（PISCS2021,p.46）

「ニフェジピンは脂溶性がとても高い。CYP3A4で代謝を受け、極性を高めることで、その約60％が代謝物として尿中に排泄される」。（実践薬学2017,p.165）

【吸収・排泄】（アダラートCR錠添付文書）
「健康成人に20、40mgを単回経口投与したときの血中未変化体濃度の推移は図のとおりである。（図略）
尿中には未変化体は検出されず、投与後60時間までに約60％が代謝物として排泄された」。

つまり、「尿中には未変化体は検出されず」とあることから、尿中未変化体排泄率（fu）＝0％であり、尿中に活性物質は存在しないことを示している。
この場合、尿中の代謝物（回収率60％）は、薬物の投与設計には何ら関わりは無い。

⇒「腎排泄型薬物と肝消失型薬物あるいは胆汁排泄型薬物」

アテレック（一般名：シルニジピン）

Ca拮抗薬（ジヒドロピリジン系）：
「L及びN型Caチャネルを抑制。頻脈を起こしにくい。抗蛋白尿作用」。（今日の治療薬2020,p.621）

L型/N型Ca2+チャネル阻害作用（N型の阻害作用はL型の10分の１程度）

【効能・効果】
高血圧症

• アテディオ配合錠⇔バルサルタン80mg／シルニジピン10mg

カルブロック（一般名：アゼルニジピン）

Ca拮抗薬（ジヒドロピリジン系）：
「緩徐で持続的。頻脈を起こしにくい。抗蛋白尿作用。CAPD施行中患者の透析排液の白濁」。（今日の治療薬2020,p.625）

L型Ca2+チャネル阻害作用

【効能・効果】
高血圧症

メンブランアプローチ：
アゼルニジピンは脂溶性が高く血管組織親和性が高い。
平滑筋細胞膜を介してCaチャネルに作用するルートが存在する。
分配係数：logP=4.43（pH9の場合）。

アゼルニジピンは、CYP3Aの基質薬である（影響を強く受けやすい）

• 「医療現場における薬物相互作用へのかかわり方ガイド」日本医療薬学会（2019年11月）p.45→「CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例（特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物）」
• ｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月）
  （実践薬学2017,pp.146-147）
• CR(CYP3A4)データ無し、（PISCS2021,p.46）

「経口アゾール系抗真菌薬の併用禁忌」（実践薬学2017,p.124）
併用禁忌：ミコナゾール（フロリード）・CYP2C9、CYP3A阻害薬
併用禁忌：イトリゾール（イトリゾール）・CYP3A、P-gp阻害薬

• レザルタス配合錠LD・HD⇔オルメサルタン10mg／アゼルニジピン8mg・16mg

コニール（一般名：ベニジピン）

Ca拮抗薬（ジヒドロピリジン系）：
「半減期1～1.7時間であるが、T/P比60～80％と一致せず。蛋白尿改善作用」。（今日の治療薬2020,p.624）

T型/N型/L型Ca2+チャネル阻害作用

【効能・効果】
高血圧症、腎実質性高血圧症
狭心症

メンブラン・アプローチ：
Tmaxは約2時間、T1/2は約2時間と短い。
しかし、降圧効果は一日持続する。
その理由は、ベニジピンが一度細胞膜内にプールされてからDHP結合部位に結合するためである。
つまり、血中濃度に依存しない持続的な降圧効果を示す。
ベニジピンの脂溶性は高い（分配係数：logP′oct＝3.79）。

ニバジール（一般名：ニルバジピン）

Ca拮抗薬（ジヒドロピリジン系）：
「冠・脳血管拡張作用が強い」。（今日の治療薬2020,p.624）

L型Ca2+チャネル阻害作用

【効能・効果】
本態性高血圧症

バイミカード（一般名：ニソルジピン）

Ca拮抗薬（ジヒドロピリジン系）：
「中程度の持続性、降圧作用強い。副作用中程度」。（今日の治療薬2020,p.622）

L型Ca2+チャネル阻害作用

【効能・効果】
高血圧症，腎実質性高血圧症，腎血管性高血圧症
狭心症，異型狭心症

2019/12中止

ニソルジピンは、CYP3Aの基質薬である（影響を強く受けやすい）

• 「医療現場における薬物相互作用へのかかわり方ガイド」日本医療薬学会（2019年11月）p.45→「CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例（特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物）」
• ｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月）、（実践薬学2017,pp.146-147）
• 基質薬の経口クリアランスに対するCYP3A4の寄与率CRは、極めて高度である。
  CR(CYP3A4)0.96VS、（PISCS2021,p.46）

• 「経口アゾール系抗真菌薬の併用禁忌」（実践薬学2017,p.124）
  併用禁忌：ミコナゾール（フロリード）・CYP2C9、CYP3A阻害薬
  併用禁忌：イトリゾール（イトリゾール）・CYP3A、P-gp阻害薬

ランデル（一般名：エホニジピン）

Ca拮抗薬（ジヒドロピリジン系）：
「L型及びT型Caチャネルを抑制。頻脈を起こしにくい。蛋白尿改善作用。CAPD施行中の患者の透析排液白濁」。（今日の治療薬2020,p.621）

L型/T型Ca2+チャネル阻害作用

【効能・効果】
高血圧症，腎実質性高血圧症
狭心症

スプレンジール（一般名：フェロジピン）

Ca拮抗薬（ジヒドロピリジン系）：
「高い血管選択性。比較的短時間作用型」。（今日の治療薬2020,p.624）

L型Ca2+チャネル阻害作用

【効能・効果】
高血圧症

フェロジピンは、CYP3A4の基質薬である（影響を強く受けやすい）

• 「医療現場における薬物相互作用へのかかわり方ガイド」日本医療薬学会（2019年11月）p.45→「CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例（特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物）」
• ｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月）、（実践薬学2017,pp.146-147）
• 基質薬の経口クリアランスに対するCYP3A4の寄与率CRは、高度である。
  CR(CYP3A4)0.89S、（PISCS2021,p.46）

ペルジピン（一般名：ニカルジピン）

Ca拮抗薬（ジヒドロピリジン系）：
「脳血管に対する特異性が高い。短時間作用型は降圧薬としては適さない」。（今日の治療薬2020,p.622）

L型Ca2+チャネル阻害作用

【効能・効果】
本態性高血圧症

ニカルジピンは、非線形型薬物である

添付文書でしか確認できない「血中濃度急上昇タイプの非線形型薬物」。（どんぐり2019,p.233）
投与量とCmaxが比例関係になく、投与量が増えるとCmaxが大幅に上昇している。

注射：劇薬

ユニシア配合錠（カンデサルタン／アムロジピン）、カムシア

エックスフォージ（バルサルタン／アムロジピン）、アムバロ

ミカムロ配合錠（テルミサルタン／アムロジピン）、テラムロ

ミカトリオ配合錠（テルミサルタン／アムロジピン／ヒドロクロロチアジド）

アイミクス配合錠（イルベサルタン／アムロジピン）、イルアミクス

ザクラス配合錠（アジルサルタン／アムロジピン）

アテディオ配合錠（バルサルタン／シルニジピン）

レザルタス配合錠（オルメサルタン／アゼルニジピン）

カデュエット配合錠（アムロジピン／アトルバスタチン）

高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）

厚生労働省「高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）」2018年5月

別表1．高齢者で汎用される薬剤の基本的な留意点（高血圧治療薬）

高齢者においても降圧目標の達成が第一目標である。降圧薬の併用療法において薬剤数の上限は無いが、服薬アドヒアランス等を考慮して薬剤数はなるべく少なくすることが推奨される。
（高血圧治療薬）

• Ca拮抗薬（アムロジピン［ノルバスク、アムロジン］、ニフェジピン ［アダラートCR］、ベニジピン［コニール］、シルニジピン［アテレック］など）、ARB（オルメサルタン［オルメテック］、テルミサルタン ［ミカルディス］、アジルサルタン［アジルバ］など）、ACE阻害薬（イミダプリル［タナトリル］、エナラプリル［レニベース］、ペリンドプリル［コバシル］など）、少量のサイアザイド系利尿薬（トリクロルメチアジド［フルイトラン］など）が、心血管疾患予防の観点から若年者と同様に第一選択薬であるが、高齢患者では合併症により降圧薬の選択を考慮することも重要である。
• α遮断薬（ウラピジル［エブランチル］、ドキサゾシン［カルデナリン］など）は、起立性低血圧、転倒のリスクがあり、高齢者では可能な限り使用を控える。
• β遮断薬（メトプロロール［セロケン］など）の使用は、心不全、頻脈、労作性狭心症、心筋梗塞後の高齢高血圧患者に対して考慮する。

• Ca拮抗薬の多くは主にCYP3Aで代謝されるため、CYP3Aを阻害する薬剤との併用に十分に注意する。
• ACE阻害薬は、誤嚥性肺炎を繰り返す高齢者には誤嚥予防も含めて有用と考えられる。
• サイアザイド系利尿薬の使用は、骨折リスクの高い高齢者で他に優先すべき降圧薬がない場合に特に考慮する。

• 過降圧を予防可能な血圧値の設定は一律にはできないが、低用量（1/2量）からの投与を開始する他、降圧による臓器虚血症状が出現した場合や薬物有害事象が出現した場合に降圧薬の減量や中止、変更を考慮しなければならない。
• レニン・アンジオテンシン系阻害薬（ARB、ACE阻害薬など）、利尿薬（フロセミド［ラシックス］、アゾセミド［ダイアート］、スピロノラクトン［アルダクトン］、 トリクロルメチアジド［フルイトラン］など）とNSAIDsの併用により腎機能低下や低ナトリウム血症のリスクが高まるため、これらの併用はなるべく避けるべきである。（消炎鎮痛薬の項より引用）

別表4．CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例

（ 特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物）

CYP3A

【基質】
トリアゾラム（ベンゾジアゼピン系睡眠薬（超短時間型）、ハルシオン）
アルプラゾラム（ベンゾジアゼピン系抗不安薬、ソラナックス、コンスタン）
ブロチゾラム（ベンゾジアゼピン系睡眠薬（短時間型）、レンドルミン）
スボレキサント（オレキシン受容体拮抗薬、ベルソムラ）
シンバスタチン（スタチン（HMG-CoA還元酵素阻害薬）、リポバス）
アトルバスタチン（スタチン（HMG-CoA還元酵素阻害薬）、リピトール）
フェロジピン（Ca拮抗薬（ジヒドロピリジン系）、スプレンジール）
アゼルニジピン（Ca拮抗薬（ジヒドロピリジン系）、カルブロック）
ニフェジピン（Ca拮抗薬（ジヒドロピリジン系）、アダラート）
リバーロキサバン（DOAC（経口直接Xa阻害薬）、イグザレルト）
チカグレロル（抗血小板薬（P2Y12阻害薬、ブリリンタ）
エプレレノン（カリウム保持性利尿薬、セララ）

【阻害薬】
イトラコナゾール（深在性・表在性抗真菌薬（トリアゾール系）、イトリゾール）
ボリコナゾール（深在性抗真菌薬（トリアゾール系）、ブイフェンド）
ミコナゾール（深在性・表在性抗真菌薬（イミダゾール系）、フロリード）
フルコナゾール（深在性抗真菌薬（トリアゾール系）、ジフルカン）
クラリスロマイシン（マクロライド系薬（14員環）、クラリス、クラリシッド）
エリスロマイシン（マクロライド系薬（14員環）、エリスロマイシン）
ジルチアゼム（Ca拮抗薬（ベンゾジアゼピン系）、ヘルベッサー）
ベラパミル（Ca拮抗薬（クラスⅣ群）、ワソラン）
グレープフルーツジュース

【誘導薬】
リファンピシン（抗結核薬、リファジン）
リファブチン（抗結核薬、ミコブティン）
フェノバルビタール（抗てんかん薬（バルビツール酸系）、フェノバール）
フェニトイン（抗てんかん薬（主にNaチャネル阻害）、アレビアチン、ヒダントール）
カルバマゼピン（抗てんかん薬（主にNaチャネル阻害）、テグレトール）
セントジョーンズワート

• 基質（相互作用を受ける薬物）は、そのCYP分子種で代謝される薬物である。
  基質の薬物は、同じ代謝酵素の欄の阻害薬（血中濃度を上昇させる薬物等）、誘導薬（血中濃度を低下させる薬物等）の薬物との併用により相互作用が起こり得る。
  一般に血中濃度を上昇させる阻害薬との組み合わせでは基質の効果が強まって薬物有害事象が出る可能性があり、血中濃度を低下させる誘導薬との組み合わせでは効き目が弱くなる可能性がある。
  なお、多くの場合、基質同士を併用してもお互いに影響はない。
• 上記薬剤は2倍以上あるいは1/2以下へのAUCもしくは血中濃度の変動による相互作用が基本的に報告されているものであり、特に高齢者での使用が想定され、重要であると考えられる薬剤をリストアップしている。
  抗HIV薬、抗HCV薬、抗がん薬など相互作用を起こしうる全ての薬剤を含めているものではない。
  組み合わせによっては5倍以上、場合によっては10倍以上に血中濃度が上昇するものもある。
• 本表はすべてを網羅したものではない。
  実際に相互作用に注意すべきかどうかは、医薬品添付文書の記載や相互作用の報告の有無なども確認して個別の組み合わせごとに判断すること。

• ベンゾジアゼピン系薬やCa拮抗薬は主にCYP3Aで代謝される薬物が多い。
  本リストでは、そのなかでもCYP3Aの寄与が高いことが良く知られている薬物を例示した。
• 消化管吸収におけるCYP3A、P糖蛋白の寄与は不明瞭であることが多く、また両方が関与するケースもみられることに注意を要する。
  またCYP3Aの阻害薬については、P糖蛋白も阻害する場合が多い。

アルドステロン拮抗薬

アルドステロン拮抗薬の作用機序

アルダクトンAとセララについて教えてください（日本心臓財団）
https://www.jhf.or.jp/pro/hint/c5/hint011.html

アルドステロンは、「レニン・アンジオテンシン系」（昇圧システム）の最終産物であり、腎臓に存在するアルドステロン受容体を介して、ナトリウムや水分を体内に保持して昇圧作用を示す。

アルドステロン拮抗薬は、アルドステロンの働きを阻害することによって、利尿作用や降圧作用を示す。しかしながら、その作用はあまり強くはない。

最近の研究において、「アルドステロンは単なる電解質ホルモンではなく，血圧を介さない心臓，腎臓をはじめとした直接的臓器障害作用を持つ心血管系疾患のリスクホルモンであることが注目されるようになってきた」。
https://www.igaku.co.jp/pdf/resident1003-1.pdf

アルドステロン拮抗薬は、単独で降圧薬として使用されるよりも、臓器保護効果（主に心臓や腎臓）を期待して、ARBやACE阻害薬あるいはCa拮抗薬などと併用されることが多い。

また、カリウム保持性（ナトリウムのみ排泄しカリウムの排泄を抑える）であることから、サイアザイド系利尿剤やループ利尿剤などの使用によって生じる低カリウム血症を予防する併用剤として有用である。

アルドステロン・ブレイクスルーについて

「アルドステロン・ブレイクスルー」とは、ARBやACE阻害薬によってRAS系をブロックしているにもかかわらず、一旦低下していた血漿アルドステロン濃度が、再び上昇し始める現象のことをいう。

RAA系阻害薬を長期間（6か月以上）投与しているときに起こりやすい。
ACE阻害薬を投与した患者の10～50％、ARBを投与した患者の40～50％に起こるとされている。

アルドステロン拮抗薬は、「アルドステロン・ブレイクスルー」現象を阻止する作用を有することが報告されている。
また、オルメサルタン（ARB）も同様の作用を持つことが分かっている。⇒ARB（レニン・アンジオテンシン系）

レニン-アンジオテンシン（RAAS系：昇圧システム）

レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（Renin-Angiotensin-Aldosterone System, RAAS）

１）レニン

レニン・アンジオテンシン系は、血圧を上昇・維持して生体の機能を維持するために働いている。

そこで、血圧低下や交感神経興奮、あるいは血漿ナトリウム低下に伴う循環血液量の低下が起こると、腎臓（糸球体輸入血管壁）の傍糸球体細胞からレニン（タンパク質分解酵素）が血中に分泌される。

２）アンジオテンシノーゲン⇒アンジオテンシンⅠ

腎臓から分泌されたレニンは、主に肝臓で作られるアンジオテンシノーゲンをアンジオテンシンⅠに作り替える。

３）アンジオテンシンⅠ⇒アンジオテンシンⅡ

血中から肺循環に入ったアンジオテンシンⅠは、主に肺の血管内皮表面に存在するアンジオテンシン変換酵素（ACE）の作用を受けて、活性型のアンジオテンシンⅡに変化する。

４）AT1受容体

アンジオテンシンⅡは、血管平滑筋に存在するAT1受容体と結合することによって、強力な末梢血管収縮作用を発揮する。その結果、血圧は上昇する。

５）アルドステロン

アンジオテンシンⅡは、副腎皮質から糖質コルチコイドであるアルドステロンの分泌を促進する。

「アルドステロンは、主に腎臓の遠位尿細管でナトリウム（Na）を再吸収することで水分を貯留し、血圧を高めて維持する働き」がある。（児島2017,p.30）

医薬品各種（カリウム保持性利尿薬）

アルダクトンA（一般名：スピロノラクトン）

カリウム保持性利尿薬：（今日の治療薬,p.609）

アルダクトンAはアルドステロン受容体への選択性が低い。
そこで、アンドロゲン（男性ホルモン）やプロゲステロン（女性ホルモン）といった性ホルモン受容体なども阻害してしまう。
その結果、長期服用すると女性化乳房（男性の場合）や月経不順（女性の場合）などの副作用が生じる場合がある。

女性化乳房の回復には、投与中止後1～2か月くらいかかる。（どんぐり2019,pp.29,229）

セララ（一般名：エプレレノン）

カリウム保持性利尿薬：
「スピロノラクトンと異なり、女性化乳房などの性ホルモン関連の副作用は少ない」。（今日の治療薬2020,p.610）

セララは、アルダクトンAの副作用を減らした薬である。
アルドステロン受容体への選択性が非常に高く、性ホルモン関連の副作用は非常に少ない。

• 糖質コルチコイドの受容体に対する親和性：1/20以下。
• アンドロゲン（男性ホルモン）の受容体に対する親和性：1/100以下。
• プロゲステロン（女性ホルモン）の受容体に対する親和性：1/100以下。

エプレレノンの用法・用量を考える

（どんぐり2019,pp.207-210、服薬指導例・薬歴記載例有り）

腎機能低下時の用法・用量（エプレレノン）

「腎機能低下患者さんへの投与量記載がある薬剤例（内服のみ）」（どんぐり2019,pp.108-111）

エプレレノンは、CYP3Aの基質薬である（影響を強く受けやすい）

• 「医療現場における薬物相互作用へのかかわり方ガイド」日本医療薬学会（2019年11月）p.45→「CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例（特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物）」
• ｢医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）｣（2016年7月）、（実践薬学2017,pp.146-147）

• 「経口アゾール系抗真菌薬の併用禁忌」（実践薬学2017,p.124）
  併用禁忌：イトラコナゾール（イトリゾール）・CYP3A、P-gp阻害薬

ミネブロ（一般名：エサキセレノン）

カリウム保持性利尿薬：
「非ステロイド型でエプレレノンと同じく選択的MR拮抗作用。心不全の適応なし。エプレレノンでの投与禁忌疾患の一部にも投与可能」。（今日の治療薬2020,p.610）

腎機能低下時の用法・用量（エサキセレノン）

「腎機能低下患者さんへの投与量記載がある薬剤例（内服のみ）」（どんぐり2019,pp.108-111）

高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）

厚生労働省「高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）」2018年5月

別表1．高齢者で汎用される薬剤の基本的な留意点（高血圧治療薬）

高齢者においても降圧目標の達成が第一目標である。降圧薬の併用療法において薬剤数の上限は無いが、服薬アドヒアランス等を考慮して薬剤数はなるべく少なくすることが推奨される。

（高血圧治療薬）

注）アルドステロン拮抗薬／カリウム保持性利尿薬は、リストには含まれていない。

• Ca拮抗薬（アムロジピン［ノルバスク、アムロジン］、ニフェジピン ［アダラートCR］、ベニジピン［コニール］、シルニジピン［アテレック］など）、ARB（オルメサルタン［オルメテック］、テルミサルタン ［ミカルディス］、アジルサルタン［アジルバ］など）、ACE阻害薬（イミダプリル［タナトリル］、エナラプリル［レニベース］、ペリンドプリル［コバシル］など）、少量のサイアザイド系利尿薬（トリクロルメチアジド［フルイトラン］など）が、心血管疾患予防の観点から若年者と同様に第一選択薬であるが、高齢患者では合併症により降圧薬の選択を考慮することも重要である。
• α遮断薬（ウラピジル［エブランチル］、ドキサゾシン［カルデナリン］など）は、起立性低血圧、転倒のリスクがあり、高齢者では可能な限り使用を控える。
• β遮断薬（メトプロロール［セロケン］など）の使用は、心不全、頻脈、労作性狭心症、心筋梗塞後の高齢高血圧患者に対して考慮する。

• Ca拮抗薬の多くは主にCYP3Aで代謝されるため、CYP3Aを阻害する薬剤との併用に十分に注意する。
• ACE阻害薬は、誤嚥性肺炎を繰り返す高齢者には誤嚥予防も含めて有用と考えられる。
• サイアザイド系利尿薬の使用は、骨折リスクの高い高齢者で他に優先すべき降圧薬がない場合に特に考慮する。

• 過降圧を予防可能な血圧値の設定は一律にはできないが、低用量（1/2量）からの投与を開始する他、降圧による臓器虚血症状が出現した場合や薬物有害事象が出現した場合に降圧薬の減量や中止、変更を考慮しなければならない。
• レニン・アンジオテンシン系阻害薬（ARB、ACE阻害薬など）、利尿薬（フロセミド［ラシックス］、アゾセミド［ダイアート］、スピロノラクトン［アルダクトン］、 トリクロルメチアジド［フルイトラン］など）とNSAIDsの併用により腎機能低下や低ナトリウム血症のリスクが高まるため、これらの併用はなるべく避けるべきである。（消炎鎮痛薬の項より引用）

その他の特に慎重な投与を要する薬物のリスト【アルドステロン拮抗薬】

• スピロノラクトン［アルダクトンA］、エプレレノン［セララ］
• 高カリウム血症
• 適宜電解質・腎機能のモニタリングを行う
  特にK高値、腎機能低下の症例では少量の使用にとどめる

別表4．CYPの関与する基質、阻害薬、誘導薬の代表例

（ 特に高齢者での使用が想定され注意が必要な薬物）

CYP3A

【基質】
トリアゾラム（ベンゾジアゼピン系睡眠薬（超短時間型）、ハルシオン）
アルプラゾラム（ベンゾジアゼピン系抗不安薬、ソラナックス、コンスタン）
ブロチゾラム（ベンゾジアゼピン系睡眠薬（短時間型）、レンドルミン）
スボレキサント（オレキシン受容体拮抗薬、ベルソムラ）
シンバスタチン（スタチン（HMG-CoA還元酵素阻害薬）、リポバス）
アトルバスタチン（スタチン（HMG-CoA還元酵素阻害薬）、リピトール）
フェロジピン（Ca拮抗薬（ジヒドロピリジン系）、スプレンジール）
アゼルニジピン（Ca拮抗薬（ジヒドロピリジン系）、カルブロック）
ニフェジピン（Ca拮抗薬（ジヒドロピリジン系）、アダラート）
リバーロキサバン（DOAC（経口直接Xa阻害薬）、イグザレルト）
チカグレロル（抗血小板薬（P2Y12阻害薬、ブリリンタ）
エプレレノン（カリウム保持性利尿薬、セララ）

【阻害薬】
イトラコナゾール（深在性・表在性抗真菌薬（トリアゾール系）、イトリゾール）
ボリコナゾール（深在性抗真菌薬（トリアゾール系）、ブイフェンド）
ミコナゾール（深在性・表在性抗真菌薬（イミダゾール系）、フロリード）
フルコナゾール（深在性抗真菌薬（トリアゾール系）、ジフルカン）
クラリスロマイシン（マクロライド系薬（14員環）、クラリス、クラリシッド）
エリスロマイシン（マクロライド系薬（14員環）、エリスロマイシン）
ジルチアゼム（Ca拮抗薬（ベンゾジアゼピン系）、ヘルベッサー）
ベラパミル（Ca拮抗薬（クラスⅣ群）、ワソラン）
グレープフルーツジュース

【誘導薬】
リファンピシン（抗結核薬、リファジン）
リファブチン（抗結核薬、ミコブティン）
フェノバルビタール（抗てんかん薬（バルビツール酸系）、フェノバール）
フェニトイン（抗てんかん薬（主にNaチャネル阻害）、アレビアチン、ヒダントール）
カルバマゼピン（抗てんかん薬（主にNaチャネル阻害）、テグレトール）
セントジョーンズワート

• 基質（相互作用を受ける薬物）は、そのCYP分子種で代謝される薬物である。
  基質の薬物は、同じ代謝酵素の欄の阻害薬（血中濃度を上昇させる薬物等）、誘導薬（血中濃度を低下させる薬物等）の薬物との併用により相互作用が起こり得る。
  一般に血中濃度を上昇させる阻害薬との組み合わせでは基質の効果が強まって薬物有害事象が出る可能性があり、血中濃度を低下させる誘導薬との組み合わせでは効き目が弱くなる可能性がある。
  なお、多くの場合、基質同士を併用してもお互いに影響はない。

• 上記薬剤は2倍以上あるいは1/2以下へのAUCもしくは血中濃度の変動による相互作用が基本的に報告されているものであり、特に高齢者での使用が想定され、重要であると考えられる薬剤をリストアップしている。
  抗HIV薬、抗HCV薬、抗がん薬など相互作用を起こしうる全ての薬剤を含めているものではない。
  組み合わせによっては5倍以上、場合によっては10倍以上に血中濃度が上昇するものもある。

• 本表はすべてを網羅したものではない。
  実際に相互作用に注意すべきかどうかは、医薬品添付文書の記載や相互作用の報告の有無なども確認して個別の組み合わせごとに判断すること。

• ベンゾジアゼピン系薬やCa拮抗薬は主にCYP3Aで代謝される薬物が多い。本リストでは、そのなかでもCYP3Aの寄与が高いことが良く知られている薬物を例示した。
• 消化管吸収におけるCYP3A、P糖蛋白の寄与は不明瞭であることが多く、また両方が関与するケースもみられることに注意を要する。またCYP3Aの阻害薬については、P糖蛋白も阻害する場合が多い。

ARB（アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬：Angiotensin Ⅱ Receptor Blocker）

ARBは、強力な昇圧物質であるアンジオテンシンⅡがアンジオテンシンⅡ1受容体（AT1受容体）に結合することを阻害する。その結果、降圧作用を示す。

ARB（概説）

高血圧治療の目的は、血圧をコントロールして心筋梗塞などの心血管疾患を防ぐことにある。

ARBとACE阻害薬（共にレニン・アンジオテンシン系阻害薬）は、Ca拮抗薬や少量のサイアザイド系利尿薬と並んで高血圧治療の第一選択薬である。
ARBとACE阻害薬には、慢性心不全や糖尿病性腎症に適応のある薬物がある。
ACE阻害薬の副作用である空咳は、誤嚥性肺炎を防ぐために利用されることがある。

レニン-アンジオテンシン（RAAS系：昇圧システム）

レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（Renin-Angiotensin-Aldosterone System, RAAS）

１）レニン

レニン・アンジオテンシン系は、血圧を上昇・維持して生体の機能を維持するために働いている。

そこで、血圧低下や交感神経興奮、あるいは血漿ナトリウム低下に伴う循環血液量の低下が起こると、腎臓（糸球体輸入血管壁）の傍糸球体細胞からレニン（タンパク質分解酵素）が血中に分泌される。

２）アンジオテンシノーゲン⇒アンジオテンシンⅠ

腎臓から分泌されたレニンは、主に肝臓で作られるアンジオテンシノーゲンをアンジオテンシンⅠに作り替える。

３）アンジオテンシンⅠ⇒アンジオテンシンⅡ

血中から肺循環に入ったアンジオテンシンⅠは、主に肺の血管内皮表面に存在するアンジオテンシン変換酵素（ACE）の作用を受けて、活性型のアンジオテンシンⅡに変化する。

４）AT1受容体

アンジオテンシンⅡは、血管平滑筋に存在するAT1受容体と結合することによって、強力な末梢血管収縮作用を発揮する。その結果、血圧は上昇する。

５）アルドステロン

アンジオテンシンⅡは、副腎皮質から糖質コルチコイドであるアルドステロンの分泌を促進する。

「アルドステロンは、主に腎臓の遠位尿細管でナトリウム（Na）を再吸収することで水分を貯留し、血圧を高めて維持する働き」がある。（児島2017,p.30）

ARBの作用機序

1. 血管平滑筋のAT1（アンジオテンシンⅡタイプ1）受容体に結合することによって、強力な末梢血管収縮作用を有するアンジオテンシンⅡの作用を阻害する。
   その結果、血管収縮が抑制され、血圧は下降する。
2. 副腎のAT1受容体に結合し、アルドステロンの分泌を抑制する。
   その結果、Naと水の再吸収が抑制されて体液量が減少し、降圧作用を示す。

高カリウム血症に注意する

アルドステロンの分泌が低下することで、遠位尿細管のNa+/K+ATPaseが阻害される。
具体的には、Na+が排泄され、K＋の排泄が抑制される。
その結果、血中K+濃度が上昇し、高カリウム血症を生じる。

高カリウム血症の初期では自覚症状は無い。
血液検査でカリウム値の推移をみる。

「カリウム値が高くなることがあります。初期では自覚症状はありませんが、進行すると、吐き気などの消化器症状や、四肢のしびれ、筋力低下、頻脈などの症状が現れます」。
（どんぐり2019,pp.50-51）

急性肝炎または劇症肝炎（重大な副作用）

薬物過敏症から生じる副作用である。

1. 急激にALT、ASTが上昇する
2. 投与開始後、数日～4週間くらいで起きる
3. 初発症状：発熱、発疹、掻痒感など
   （どんぐり2019,p.29,230）

高齢者で汎用される薬剤の基本的な留意点（高血圧治療薬）

厚生労働省「高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）」別表1「高齢者で汎用される薬剤の基本的な留意点」
（以下、引用）

高齢者においても降圧目標の達成が第一目標である。降圧薬の併用療法において薬剤数の上限は無いが、服薬アドヒアランス等を考慮して薬剤数はなるべく少なくすることが推奨される。
（高血圧治療薬）

• Ca拮抗薬（アムロジピン［ノルバスク、アムロジン］、ニフェジピン ［アダラートCR］、ベニジピン［コニール］、シルニジピン［アテレック］など）、ARB（オルメサルタン［オルメテック］、テルミサルタン ［ミカルディス］、アジルサルタン［アジルバ］など）、ACE阻害薬（イミダプリル［タナトリル］、エナラプリル［レニベース］、ペリンドプリル［コバシル］など）、少量のサイアザイド系利尿薬（トリクロルメチアジド［フルイトラン］など）が、心血管疾患予防の観点から若年者と同様に第一選択薬であるが、高齢患者では合併症により降圧薬の選択を考慮することも重要である。
• α遮断薬（ウラピジル［エブランチル］、ドキサゾシン［カルデナリン］など）は、起立性低血圧、転倒のリスクがあり、高齢者では可能な限り使用を控える。
• β遮断薬（メトプロロール［セロケン］など）の使用は、心不全、頻脈、労作性狭心症、心筋梗塞後の高齢高血圧患者に対して考慮する。

• Ca拮抗薬の多くは主にCYP3Aで代謝されるため、CYP3Aを阻害する薬剤との併用に十分に注意する。
• ACE阻害薬は、誤嚥性肺炎を繰り返す高齢者には誤嚥予防も含めて有用と考えられる。
• サイアザイド系利尿薬の使用は、骨折リスクの高い高齢者で他に優先すべき降圧薬がない場合に特に考慮する。

• 過降圧を予防可能な血圧値の設定は一律にはできないが、低用量（1/2量）からの投与を開始する他、降圧による臓器虚血症状が出現した場合や薬物有害事象が出現した場合に降圧薬の減量や中止、変更を考慮しなければならない。
• レニン・アンジオテンシン系阻害薬（ARB、ACE阻害薬など）、利尿薬（フロセミド［ラシックス］、アゾセミド［ダイアート］、スピロノラクトン［アルダクトン］、 トリクロルメチアジド［フルイトラン］など）とNSAIDsの併用により腎機能低下や低ナトリウム血症のリスクが高まるため、これらの併用はなるべく避けるべきである。（消炎鎮痛薬の項より引用）

アルドステロン・ブレイクスルーについて考える

アルドステロン・ブレイクスルーは、半年後にやってくる

RAAS阻害薬には、降圧及び臓器保護作用があり、心肥大や蛋白尿を改善する。
これらの効果は、アンジオテンシンⅡ及びアルドステロンが抑制されることによって、心拍出量や末梢血管抵抗が緩和され心血管系臓器障害が軽減されることによる。

ところが、治療開始後半年を過ぎるころから、血中アルドステロン濃度が治療前値を超えて上昇することがある。
これがアルドステロン・ブレイクスルーであり、一種の代償作用によるものと考えられている。
その結果、再び心肥大や蛋白尿（アルブミン尿）の悪化をみる。

「ACE阻害薬を投与した患者の10～50％、ARBを投与した患者の40～50％が、アルドステロン・ブレイクスルーを起こしているというデータがある」。
（実践薬学2017,p.325-331「アルドステロン・ブレイクスルーに関する報告の概要」p.326）

オルメサルタンはアルドステロン・ブレイクスルーを起こしにくい

参考）「ACE2－Ang（1－7）－Mas受容体」系

最近の研究から、従来のRAAS系に拮抗するような別の系「ACE2-Ang(1-7)-Mas受容体系」の存在が明らかとなっている。
その特徴としては、血管拡張や臓器保護的に作用する可能性が示唆されてものの、詳細はまだ明らかではない。
（実践薬学2017,p.328「レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の概略」）

「ACE2-Ang(1-7)-Mas受容体系」が活性化すると、従来RAAS系を流れていたアンジオテンシンⅡやアルドステロンがそちらの系に流れるようになる。
その結果、AT1受容体に結合するアルドステロンの量が減少するために、アルドステロン・ブレイクスルーが起こりにくくなると考えられている。

RAAS阻害薬（ACE阻害薬及びARB）の中で、ロサルタン、オルメサルタン、そしてアジルサルタンには、動物実験においてACE2活性あるいはAng(1-7)を増加させる作用があることが分かっている。
つまり、アルドステロン・ブレイクスルーを起こしにくい可能性がある。

CHAOS試験（対照薬はアジルサルタン）によって、オルメサルタンは、臨床レベルでアルドステロン・ブレイクスルーを起こしにくいことが確認された。

結果のみを示すと、試験開始1年後のRA系パラメータ（血漿レニン活性、アンジオテンシンⅡ、アルドステロン）及び同じく1年後の左室重量係数は、いずれもオルメサルタンの方がアジルサルタンよりも有意に低かった。

注）「循環器トライアルデータベース」に登録されているCHAOS（Cambridge Heart Antioxidant Study）は上記とは別の試験である。

【結論】ARBを長期投与中にアルドステロン・ブレイクスルーが疑われる状態になった場合、まず第一に選択的アルドステロン拮抗薬のエプレレノン（カリウム保持性利尿薬）などの併用を考慮する。
それができない場合、次善の策としてオルメサルタンへの変薬もあり得る。⇒「アルドステロン拮抗薬／カリウム保持性利尿薬」

血圧の日内変動に適した降圧薬と投与時期（時間降圧療法）

参考：実践薬学2017,p.319「各ARBの薬物動態パラメーターと排泄経路」

血圧には日内変動がある（dipper型／non-dipper型）

血圧には日内変動があり、通常、昼間（活動期）の血圧は高く、夜間（休息期）の血圧は低くなっている。ただし、個々人によってその状態は異なっており、次のように分類される。

• dipper型（正常：夜間血圧の低下度、10～20％）
  正常血圧者の多くがこのタイプであり、臓器障害や心血管イベントなどのリスクは最も低い。
• non-dipper型（夜間高血圧：夜間血圧の低下度、0～10％）
  昼間の血圧に比べて夜間血圧が下がりにくいタイプである。

• extreme dipper型（夜間血圧が大きく下降する、20％以上）
• riser型（夜間血圧の方が昼間よりも上昇する）

夜間高血圧（non-dipper型）にはRA活性が関与する

RA系の活性は、夜間から早朝にかけて上昇する。
したがって、RA系阻害薬（ARBやACE阻害薬）を夜間高血圧（non-dipper型）に用いる場合は、朝服用よりも夜服用の方が理にかなっている。

ちなみに、血中濃度半減期の長いテルミサルタン（21～38時間）でも、夜服用群の方が朝服用群よりも夜間の血圧を有意に下げることが報告されている。

なお、日内変動の測定には、ABPM（Ambulatory Blood Pressure Monitoring、24時間自由行動下血圧測定）が用いられる。

1日2回投与（朝・夕）を考える

例えば、カンデサルタンの場合、血中濃度半減期が短く（6～13時間）、AT1受容体とも解離しやすい。
つまり、朝1回投与では、夜間まで効果が持続せず、non-dipper型からdipper型への正常化は難しい。
1日2回朝・夕投与には意味がある。

サイアザイド系利尿薬の併用を考える

サイアザイド利尿薬には、食塩感受性を是正する作用がある。
そのことによって、夜間高血圧（non-dipper型）を是正してdipper型へと正常化させる。

例えば、カンデサルタンとヒドロクロロチアジド（サイアザイド系利尿薬）の配合薬（エカード配合錠）がある。
エカード配合錠は、サイアザイド系利尿薬を併用することによって、朝1回投与でも夜間高血圧（non-dipper型）や血圧の日内変動を考慮した降圧治療を可能にしている。

なお、従来懸念されていたサイアザイド利尿薬による耐糖能異常などの代謝系の副作用リスクは、現在の少量投与によってほぼ払拭されている。

既存薬の改良を考える

アジルサルタンは、カンデサルタンのテトラゾール基をオキサジアゾール基に置換した薬物である。
アジルサルタンは、カンデサルタンと比較して次のような特徴がある。

• 脂溶性が3.8倍に高まった（分配係数2.09→7.94）
• バイオアベイラビリティ（BA）や組織移行性の向上
• AT1受容体から解離しにくくなった

• 収縮期血圧、拡張期血圧のT/P比
  カンデサルタン（収縮期0.82、拡張期0.75）
  アジルサルタン（収縮期0.95、拡張期0.97）

ARBとバイオアイソスター

バイオアイソスター（生物学的等価体）とは何か

バイオアイソスター（生物学的等価体）について、Chem-Stationでは次のようにまとめている。
（Chem-Station：https://www.chem-station.com/chemglossary/2015/12/bioisostere.html）

「医薬分子において生物学的に同じ役割を果たす他の部分構造を生物学的等価体(bioisostere)と呼ぶ。薬物の主要生物活性に影響を与えることなく、医薬に含まれる官能基を他のもので置換えることで、医薬特性を改善させる目的に有効となる考え方」。

バイオアイソスターでは、一見すると全く異なる官能基（部分構造）同士が、実は立体的あるいは電子的性質が類似しており、生物学的類似性が認められる場合が多い。

ARB各剤でもそれぞれ工夫されている

例えば、ARBは、もともとカルボン酸を含む化合物を基に考えられていた。
それが、カルボキシル基をテトラゾール基で置換することによって、経口吸収性を改善している。
（実践薬学2017,p.322「各ARBの構造式」）

そうした中で、テルミサルタンだけがカルボン酸を含んだままの構造式を保ち、PPARγ活性化作用を獲得している。

オルメサルタンのアルドステロン・ブレイクスルー回避作用については、構造式の違いからは未だ説明できていない。

アジルサルタンはカンデサルタンを改良した薬物である。
カンデサルタンの側鎖を、ARB各剤で一般的なテトラゾール基からオキサジアゾール基に置換した形になっている。

なお、全てのARBにおいて、分子構造全体はよく似た分子式となっている。

医薬品各種（ARB）

「降圧薬が血清尿酸値に及ぼす影響」（実践薬学2017,p.309）
ロサルタンでは<下降>、ロサルタン以外のARBでは<不変>、ただしイルベサルタンの高用量では尿酸値低下の可能性有り。
ARB/サイアザイド系利尿薬配合薬が尿酸値に及ぼす影響は、<上昇ないしは不変>である。

実践薬学2017,p.316「片頭痛の予防薬（グループ別）」によれば、カンデサルタンが、「（片頭痛に）ある程度有効」としてリストアップされている（推奨用量まで示されている）。
ただし、これは「慢性疼痛の診療ガイドライン2013」（日本頭痛学会）からの引用であり、「慢性疼痛治療ガイドライン2018」では、カンデサルタンの名前はリストアップされていない。

テルミサルタンは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）γ活性化作用を有する。
また、イルベサルタンも、テルミサルタンとは異なる結合様式でPPARγ活性化作用を示す。

いずれも、PPAR活性化作用（インスリン抵抗性改善、肥満及びアテローム性動脈硬化症の進展抑制）を示している。
ただし、ARBの作用はAT1受容体を発現していない細胞においても発揮されており、選択的PPARモジュレーター（SPPARM）と呼ばれている。（実践薬学2017,pp.321-324）

ニューロタン（一般名：ロサルタン）

アンジオテンシンⅡ（AⅡ）受容体拮抗薬（ARB）：
「初のARB。降圧やや弱い。臨床試験の成績豊富。尿酸排泄作用。2型糖尿病腎症に適応あり」。（今日の治療薬,p.631）

【効能・効果】
1. 高血圧症
2. 高血圧及び蛋白尿を伴う2型糖尿病における糖尿病性腎症

• 臨床試験における血中濃度変化から推定されたCYP2C9のCRおよびIR値
  ロサルタン：CR(CYP2C9)0.40、（PISCS2021,p.52）、CYP2C9基質薬
  ロサルタン：IR(CYP2C9)0.00、（PISCS2021,p.53）、CYP2C9阻害作用

ロサルタンには、血清尿酸値を低下させる作用がある。
つまり、尿酸排泄効果がある。（実践薬学2017,pp.306-309）⇒尿酸排泄の仕組み「近位尿細管におけるトランスポーターを介した尿酸輸送モデル」p.308
注）ニューロタンには、URAT1阻害による尿酸排泄促進作用がある。（児島2017,p.19こぼれ話）

• プレミネント配合錠⇔ロサルタン／ヒドロクロロチアジド（ロサルヒド）

ブロプレス（一般名：カンデサルタン）

アンジオテンシンⅡ（AⅡ）受容体拮抗薬（ARB）：
「プロドラッグ。適当な降圧効果と持続性。心不全に適応あり」。（今日の治療薬,p.631）

【効能・効果】
（ブロプレス錠2・4・8・12の場合）
高血圧症
腎実質性高血圧症
（ブロプレス錠2・4・8の場合）
下記の状態で、アンジオテンシン変換酵素阻害剤の投与が適切でない場合
慢性心不全（軽症〜中等症）
⇒ACE阻害薬（アンジオテンシン変換酵素阻害薬）の空咳を想定している

カンデサルタンを基にして、エカード配合錠（サイアザイド利尿薬を配合）や、アジルサルタン（新たなARB）が開発されている。

なお、片頭痛予防薬としてのカンデサルタンは、「慢性疼痛の診療ガイドライン2018」には記載されていない。
注）児島（2017,p.18こぼれ話）などは、既に古い情報となっている。

• エカード配合錠LD・HD⇔カンデサルタン4mg・8mg/ヒドロクロロチアジド6.25mg（カデチア）
• ユニシア配合錠LD・HD⇔カンデサルタン8mg/アムロジピン2.5mg・5mg（カムシア）

ディオバン（一般名：バルサルタン）

アンジオテンシンⅡ（AⅡ）受容体拮抗薬（ARB）：
「ATタイプ1受容体に選択性が高く、半減期は比較的短い」。（今日の治療薬,p.632）

【効能・効果】
高血圧症

• コディオ配合錠MD・EX⇔バルサルタン80mg／ヒドロクロロチアジド6.25mg・12.5mg（バルヒディオ）
• エックスフォージ配合錠⇔バルサルタン80mg／アムロジピン5mg（アムバロ）
• アテディオ配合錠⇔バルサルタン80mg／シルニジピン10mg

オルメテック（一般名：オルメサルタン）

アンジオテンシンⅡ（AⅡ）受容体拮抗薬（ARB）：
「プロドラッグ。AT受容体高親和性。降圧効果が強い」。（今日の治療薬,p.632）

【効能・効果】
高血圧症

アルドステロン・ブレイクスルーを起こしにくい。

• レザルタス配合錠LD・HD⇔オルメサルタン10mg／アゼルニジピン8mg・16mg

ミカルディス（一般名：テルミサルタン）

アンジオテンシンⅡ（AⅡ）受容体拮抗薬（ARB）：
「胆汁排泄型。長時間作用型。PPARγ活性化作用」。（今日の治療薬,p.632）

【効能・効果】
高血圧症

胆汁排泄型持続性AT1受容体ブロッカー
「注）肝障害のある患者に投与する場合の最大投与量は １日40mgである」。（ミカルディス添付文書）
肝硬変あるいは肝不全を伴う場合の1日最大投与量は、40mgまでと考えてよい。⇒Child-Pugh分類

「添付文書に「非線形型薬物である」と明記されている薬剤」（どんぐり2019,ｐ.52）

添付文書に<非線形性>を示すことが記載されている。⇒「非線形性～肝クリアランス」
「健康成人及び患者において、40mg以上の投与量で用量比以上の曝露の上昇がみられ、Cmaxでその傾向は顕著であることが確認されている。その機序として、小腸壁での抱合能の飽和及び肝臓への分布の飽和の関与が考えられる」。（ミカルディス添付文書）

• 投与量20mg、Cmax（ng/mL）33.84±17.37
• 投与量40mg、Cmax（ng/mL）78.52±32.72（約2倍）
• 投与量80mg、Cmax（ng/mL）365.81±253.08（約4.6倍）

そのほかのARBと異なり、分子中のテトラゾール基がカルボン酸基になっている（注：アジルバはオキサジアゾール基）。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）γ活性化作用を有し、インスリン抵抗性改善作用などを示す。⇒ピオグリタゾン

• ミコンビ配合錠AP・BP⇔テルミサルタン40mg・80mg／ヒドロクロロチアジド12.5mg（テルチア）
• ミカムロ配合錠AP・BP⇔テルミサルタン40mg・80mg／アムロジピン5mg（テラムロ）
• ミカトリオ配合錠⇔テルミサルタン80mg／アムロジピン5mg／ヒドロクロロチアジド12.5mg

イルベタン、アバプロ（一般名：イルベサルタン）

• 臨床試験における血中濃度変化から推定されたCYP2C9のCRおよびIR値
  イルベサルタン：CR(CYP2C9)0.84、（PISCS2021,p.52）、CYP2C9基質薬
  イルベサルタン：IR(CYP2C9)0.05、（PISCS2021,p.53）、CYP2C9阻害作用

• イルトラ配合錠LD・HD⇔イルベサルタン100mg・200mg／トリクロルメチアジド1mg
• アイミクス配合錠LD・HD⇔イルベサルタン100mg／アムロジピン5mg・10mg（イルアミクス）

アジルバ（一般名：アジルサルタン）

アンジオテンシンⅡ（AⅡ）受容体拮抗薬（ARB）：
「強い降圧作用、長時間作用、夜間高血圧にも有効」。（今日の治療薬,p.633）

【効能・効果】
高血圧症

アジルサルタンは、カンデサルタンの改良薬である。⇒「既存薬の改良を考える」（上記）

カンデサルタンの側鎖を、テトラゾール基からオキサジアゾール基に置換した形になっている。
脂溶性を増して組織移行性を高め、AT1受容体との結合力も強くなっている。

• ザクラス配合錠LD・HD⇔アジルサルタン20mg／アムロジピン2.5mg・5mg

プレミネント配合錠（ロサルタン／ヒドロクロロチアジド）、ロサルヒド

エカード配合錠（カンデサルタン／ヒドロクロロチアジド）、カデチア

ユニシア配合錠（カンデサルタン／アムロジピン）、カムシア

コディオ配合錠（バルサルタン／ヒドロクロロチアジド）、バルヒディオ

エックスフォージ配合錠（バルサルタン／アムロジピン）、アムバロ

アテディオ配合錠（バルサルタン／シルニジピン）

レザルタス配合錠（オルメサルタン／アゼルニジピン）

ミコンビ配合錠（テルミサルタン／ヒドロクロロチアジド）、テルチア

ミカムロ配合錠（テルミサルタン／アムロジピン）、テラムロ

ミカトリオ配合錠（テルミサルタン／アムロジピン／ヒドロクロロチアジド）

イルトラ配合錠（イルベサルタン／トリクロルメチアジド）

アイミクス配合錠（イルベサルタン／アムロジピン）、イルアミクス

ザクラス配合錠（アジルサルタン／アムロジピン）

ACE阻害薬（概説）

高血圧治療の目的は、血圧をコントロールして心筋梗塞などの心血管疾患を防ぐことにある。

ARBとACE阻害薬（共にレニン・アンジオテンシン系阻害薬）は、Ca拮抗薬や少量のサイアザイド系利尿薬と並んで高血圧治療の第一選択薬である。
ARBとACE阻害薬には、慢性心不全や糖尿病性腎症に適応のある薬物がある。
ACE阻害薬の副作用である空咳は、誤嚥性肺炎を防ぐために利用されることがある。

レニン-アンジオテンシン（RAAS系：昇圧システム）

レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（Renin-Angiotensin-Aldosterone System, RAAS）

１）レニン

レニン・アンジオテンシン系は、血圧を上昇・維持して生体の機能を維持するために働いている。

そこで、血圧低下や交感神経興奮、あるいは血漿ナトリウム低下に伴う循環血液量の低下が起こると、腎臓（糸球体輸入血管壁）の傍糸球体細胞からレニン（タンパク質分解酵素）が血中に分泌される。

２）アンジオテンシノーゲン⇒アンジオテンシンⅠ

腎臓から分泌されたレニンは、主に肝臓で作られるアンジオテンシノーゲンをアンジオテンシンⅠに作り替える。

３）アンジオテンシンⅠ⇒アンジオテンシンⅡ

血中から肺循環に入ったアンジオテンシンⅠは、主に肺の血管内皮表面に存在するアンジオテンシン変換酵素（ACE）の作用を受けて、活性型のアンジオテンシンⅡに変化する。

４）AT1受容体

アンジオテンシンⅡは、血管平滑筋に存在するAT1受容体と結合することによって、強力な末梢血管収縮作用を発揮する。
その結果、血圧は上昇する。

５）アルドステロン

アンジオテンシンⅡは、AT1受容体に結合すること以外に、副腎皮質から糖質グルココルチコイドであるアルドステロンの分泌を促進する。

「アルドステロンは、主に腎臓の遠位尿細管でナトリウム（Na）を再吸収することで水分を貯留し、血圧を高めて維持する働き」がある。（児島2017,p.30）

高齢者で汎用される薬剤の基本的な留意点（高血圧治療薬）

厚生労働省「高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）」別表1「高齢者で汎用される薬剤の基本的な留意点」
（以下、引用）

高齢者においても降圧目標の達成が第一目標である。降圧薬の併用療法において薬剤数の上限は無いが、服薬アドヒアランス等を考慮して薬剤数はなるべく少なくすることが推奨される。
（高血圧治療薬）

• Ca拮抗薬（アムロジピン［ノルバスク、アムロジン］、ニフェジピン ［アダラートCR］、ベニジピン［コニール］、シルニジピン［アテレック］など）、ARB（オルメサルタン［オルメテック］、テルミサルタン ［ミカルディス］、アジルサルタン［アジルバ］など）、ACE阻害薬（イミダプリル［タナトリル］、エナラプリル［レニベース］、ペリンドプリル［コバシル］など）、少量のサイアザイド系利尿薬（トリクロルメチアジド［フルイトラン］など）が、心血管疾患予防の観点から若年者と同様に第一選択薬であるが、高齢患者では合併症により降圧薬の選択を考慮することも重要である。
• α遮断薬（ウラピジル［エブランチル］、ドキサゾシン［カルデナリン］など）は、起立性低血圧、転倒のリスクがあり、高齢者では可能な限り使用を控える。
• β遮断薬（メトプロロール［セロケン］など）の使用は、心不全、頻脈、労作性狭心症、心筋梗塞後の高齢高血圧患者に対して考慮する。

• Ca拮抗薬の多くは主にCYP3Aで代謝されるため、CYP3Aを阻害する薬剤との併用に十分に注意する。
• ACE阻害薬は、誤嚥性肺炎を繰り返す高齢者には誤嚥予防も含めて有用と考えられる。
• サイアザイド系利尿薬の使用は、骨折リスクの高い高齢者で他に優先すべき降圧薬がない場合に特に考慮する。

• 過降圧を予防可能な血圧値の設定は一律にはできないが、低用量（1/2量）からの投与を開始する他、降圧による臓器虚血症状が出現した場合や薬物有害事象が出現した場合に降圧薬の減量や中止、変更を考慮しなければならない。
• レニン・アンジオテンシン系阻害薬（ARB、ACE阻害薬など）、利尿薬（フロセミド［ラシックス］、アゾセミド［ダイアート］、スピロノラクトン［アルダクトン］、 トリクロルメチアジド［フルイトラン］など）とNSAIDsの併用により腎機能低下や低ナトリウム血症のリスクが高まるため、これらの併用はなるべく避けるべきである。（消炎鎮痛薬の項より引用）

ACE阻害薬

ACE阻害薬（アンジオテンシン変換酵素阻害薬：Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors）

ACE阻害薬の作用機序

血圧をめぐる系には、レニン・アンジオテンシン系（昇圧系）と、カリクレイン・キニン系（降圧系）が存在する。

ACE阻害薬は、レニン・アンジオテンシン系（昇圧系）におけるアンジオテンシン変換酵素（ACE）と結合することによって、強力な昇圧物質であるアンジオテンシンⅡの産生を抑制する。

その結果、降圧作用を示す。

ACE（アンジオテンシン変換酵素）は、カリクレイン・キニン系（降圧系）におけるキニナーゼⅡ（ブラジキニンの不活性化酵素）と同一の酵素である。
そこでACE阻害薬は、キニナーゼⅡと結合することによって、「ブラジキニンの不活化」を抑制する作用を有する。

その結果、血管拡張作用を持つブラジキニンが増加して降圧作用を示す。

なお、ブラジキニンにはアレルギーを引き起こす働きがあり、そのため空咳（痰を伴わない咳）を誘発する。
つまり、空咳はACE阻害薬の代表的な副作用の一つである。
しかしながら、その空咳が、近年増加している高齢者の誤嚥性肺炎の予防策として役立っている。

アンジオテンシンⅡは、血圧上昇に加えて心血管系組織障害をもたらす生理活性ペプチドである。
ACE阻害薬は、アンジオテンシンⅡの働きを阻害することによって、冠動脈疾患患者における血圧以外への効果が認められている。

ACE阻害薬の積極的な適応：糖尿病、心不全、心筋梗塞、左室肥大、軽度の腎障害、脳血管障害、高齢者。
禁忌：妊娠、高カリウム血症、両側腎動脈狭窄。

トラフ・ピーク（T/P）比 ～ 降圧効果の持続性

高血圧治療では、血圧を1日24時間通して安定的に下げることが望ましいとされている。

特に、朝目覚めた時の急激な血圧上昇（早朝高血圧：morning surge）を防ぐことが大切となる。なぜならば、「こうした血圧の急上昇は、朝の脳卒中や心筋梗塞などの大きな要因と考えられて」いるからである。（児島2017,p.22）

そのような降圧効果の持続性の指標として、T/P比が用いられる。

T/P比（trough/peak ratio）とは、降圧薬服用後の最大降圧度（P：peak値）と最小降圧度（T：trough値）との比率のことである。最大降圧度（peak値）を100％としたとき、最小降圧度（次回服用直前値）がどの程度（％）になっているかを示す指標となる。（以下、図共にトーアエイヨウ／循環器用語ハンドブック参照）

• • トラフ値（trough値：谷）
    血圧日内変動から降圧効果が最も減弱している時点の拡張期血圧の下降度（一般に服薬直前値）
  • ピーク値（peak値：峰）
    降圧薬投与後最大降圧が得られた時点での拡張期血圧値の下降度（一般に服薬後2～4時間後）

ここで下降度とは、実薬投与後の効果からプラセボ効果による降圧値を引いた値のことである。

トラフ・ピーク（T/P）比が100％に近い程、トラフ値とピーク値に違いが無いことを意味している。つまり、24時間にわたって薬の効果に変動が無く降圧効果が持続していることを示している。

T/P比を提唱したのは、米国食品医薬品局（FDA）である。
FDAは、できるだけ長時間安定した降圧効果が得られる降圧薬が望ましいとして、T/P比50％以上の降圧薬を選択することを推奨している。

• T/P比が小さい（50％未満）：血圧の変動幅が大きい
• T/P比が大きい（100％に近い）：血圧があまり変動しない

医薬品各種（ACE阻害薬）

「降圧薬が血清尿酸値に及ぼす影響」（実践薬学2017,p.309）
ACE阻害薬が尿酸値に及ぼす影響は、<下降ないしは不変>である。

レニベース（一般名：エナラプリル）

アンジオテンシン変換酵素（ACE阻害薬）阻害薬：
「プロドラッグ。持続性。臨床試験で多用。心不全の適応にも。腎排泄」。（今日の治療薬2022,p.640）

レニベース錠（2.5mg、5mg、10mg）

【効能・効果】
1. 本態性高血圧症、腎性高血圧症、腎血管性高血圧症、悪性高血圧
2. 下記の状態で、ジギタリス製剤、利尿剤等の基礎治療剤を投与しても十分な効果が認められない場合
慢性心不全（軽症～中等症）

T/P比：40～64％前後
空咳：2.13％

タナトリル（一般名：イミダプリル）

アンジオテンシン変換酵素（ACE阻害薬）阻害薬：
「プロドラッグ。持続性ACE阻害薬特有の空咳の頻度が低い。糖尿病性腎症の適応あり」。（今日の治療薬2022,p.642）

タナトリル錠（2.5mg、5mg、10mg）

【効能・効果】
高血圧症、腎実質性高血圧症
1 型糖尿病に伴う糖尿病性腎症

T/P比：55％前後
空咳：4.76％

イミダプリルは、プロドラッグである

（どんぐり2019,p.236）

用法用量：イミダプリル1回5～10mg、1日1回投与。
24時間ごと投与／イミダプリルの半減期2時間＝12⇒定常状態なし、と一応考える。

ただし、イミダプリルはプロドラッグであり、代謝物のイミダプリラートが降圧作用を発揮する。
24時間ごと投与／イミダプリラートの半減期8時間＝3.0⇒定常状態をもつ、と判断する。
したがって、8時間×5＝40時間程度（1日＋2/3日）で定常状態に達するはずである。

ところが、添付文書では、「健康成人に本剤10mgを1日1回、7日間反復経口投与した時のイミダプリラートの血漿中濃度は投与3～5日目で定常状態に達した」となっている。
つまり、定常状態に達する時間は、単純に半減期×5とはならず、それよりも長い。

なお、7日間反復経口投与した時の<初回投与時>のイミダプリラート半減期は、14.8時間となっており、上記8時間よりも長くなっている。

いずれにしても、初回投与時の服薬指導としては、「服用を始めてから3日以上で効果が安定してくる」ことを説明する必要があるだろう。

副作用機序別分類（イミダプリル）

（どんぐり2019,pp.28,228）

1. 薬物過敏症（投与開始6か月くらいまで）：
   スティーブンス・ジョンソン症候群（皮膚粘膜眼症候群）、発疹
2. 薬理作用（服薬期間中は常に）：
   ふらつき、急性腎不全、血管浮腫、咳
3. 薬物毒性（投薬開始6か月くらい～服薬期間が長期化するほど）：
   血清クレアチニンの上昇、BUNの上昇

ふらつき：

ふらつきは、降圧作用に付随して起こる。

急性腎不全：

イミダプリルは、アンジオテンシンⅡの生成を抑制することで腎臓の輸出細動脈の収縮を抑制する。
その結果、糸球体内圧が下がり尿中アルブミン量が減少する。

もともと腎動脈狭窄や脱水で腎血流量が低下している患者や血清クレアチニンが高い患者に通常量のACE阻害薬を投与すると、急激に輸出細動脈の収縮が抑制されて、腎虚血による腎機能低下を起こす。

血管浮腫：

ACE（アンジオテンシン変換酵素）は、カリクレイン・キニン系（降圧系）におけるキニナーゼⅡ（ブラジキニンの不活性化酵素）と同一の酵素である。

ACE（アンジオテンシン変換酵素）阻害薬がキニナーゼⅡ（ブラジキニンの不活性化酵素）を抑制すると、ブラジキニン不活性化が抑制されることによってブラジキニンが増加する。

ブラジキニンは、血管平滑筋の拡張作用を持っている。
また、発痛・炎症にも関与し、血管透過性亢進作用を持っている。

ACE阻害薬によってブラジキニンの不活化が阻害されると、血管透過性亢進作用が遷延ないし増強される。
結果的に血管浮腫が発生すると考えられる。

「ACE阻害薬による血管浮腫は、投与開始後1～21日以内に発症することが多く、その症状は薬剤中止により1～3日で消退するが、咽頭浮腫は致命的になり得る」。

咳：

ACE（アンジオテンシン変換酵素）阻害薬がキニナーゼⅡ（ブラジキニンの不活性化酵素）を抑制すると、ブラジキニンが気道で増えることで、咳や嚥下反射を司るサブスタンスP（神経伝達物質）が遊離される。

その結果、咳が生じる。

イミダプリルの用法・用量を考える

（どんぐり2019,pp.128,252）

60歳男性、クレアチニンクリアランス28mg/mL
タナトリル塩酸塩錠5mg、1回2錠、1日1回朝食後

＜用法・用量に関連する使用上の注意＞
クレアチニンクリアランスが30mL/分以下、又は血清クレアチニンが3mg/dL以上の重篤な腎機能障害のある患者では、投与量を半量にするか、若しくは投与間隔をのばすなど慎重に投与すること。〔排泄の遅延による過度の血圧低下及び腎機能を悪化させるおそれがある。〕（タナトリル添付文書）

疑義紹介の結果、投与間隔で調整したいと言われた。

投与間隔＝通常投与間隔/補正係数（G）
補正係数（G）＝1－未変化体排泄率（fu）×（1－対象患者のCCr／腎機能正常者のCCr）

未変化体排泄率（fu）：
ラット、イヌの排泄率（静注時）は、約70％である。（タナトリル・インタビューフォーム）

補正係数（G）＝1－0.7×（1－28/100）
＝1－0.7×0.72
＝0.496

投与間隔＝通常投与間隔/補正係数（G）
＝24/0.496
＝48.38時間⇒2日に1回の投与とする

腎機能低下時の用法・用量（イミダプリル）

「腎機能低下患者さんへの投与量記載がある薬剤例（内服のみ）」（どんぐり2019,pp.108-111）

コバシル（一般名：ペリンドプリル）

アンジオテンシン変換酵素（ACE阻害薬）阻害薬：
「プロドラッグ。トラフ／ピーク比は約100％。血管リモデリングの改善作用。臨床試験の成績豊富」。（今日の治療薬2022,p.643）

コバシル錠（2mg、4mg）

【効能・効果】
高血圧症

T/P比：75～100％前後
ACE阻害薬の中で一番安定した24時間の降圧効果が得られる。
空咳：8.3％（誤嚥性肺炎を防ぐために使用できる）

なお、誤嚥性肺炎は、口腔ケアを行うことで大きく軽減できる（児島2017,p.23）

エースコール（一般名：テモカプリル）

アンジオテンシン変換酵素（ACE阻害薬）阻害薬：
「プロドラッグ（活性体テモカプリラート）。胆汁・腎排泄型」。（今日の治療薬2022,p.642）

エースコール錠（1mg、2mg、4mg）

【効能・効果】
高血圧症、腎実質性高血圧症、腎血管性高血圧症

ロンゲス、ゼストリル（一般名：リシノプリル）

アンジオテンシン変換酵素（ACE阻害薬）阻害薬：
「24時間安定した降圧効果。心不全の適応あり」。（今日の治療薬2022,p.641）

ロンゲス錠（5mg、10mg、20mg）

【効能・効果】
1．高血圧症
2．下記の状態で，ジギタリス製剤，利尿剤等の基礎治療剤を投与しても十分な効果が認められない場合
慢性心不全（軽症～中等症）

「本剤は活性体であり、ほとんど代謝を受けない」。
「主要排泄経路は腎であり、尿中に主として未変化体として排泄される」。

腎機能低下時の用法・用量（リシノプリル）

「腎機能低下患者さんへの投与量記載がある薬剤例（内服のみ）」（どんぐり2019,pp.108-111）

コナン（一般名：キナプリル）

コナン錠5mg・10mg・20mg：2022年3月31日をもって経過措置期間終了。

アンジオテンシン変換酵素（ACE阻害薬）阻害薬：
「プロドラッグ（活性体キナプリラート）。降圧作用は組織ACE阻害作用相関）。（今日の治療薬2021,p.641）

【効能・効果】
高血圧症

腎機能低下時の用法・用量（キナプリル）

「腎機能低下患者さんへの投与量記載がある薬剤例（内服のみ）」（どんぐり2019,pp.108-111）

総合感冒薬（PL）と解熱鎮痛薬（SG）の違い

PL配合顆粒（総合感冒薬：風邪薬）

• アセトアミノフェン（解熱鎮痛薬）150mg
• 無水カフェイン（ねむけ、倦怠感、血管拡張性及び脳圧亢進性頭痛）60mg
• サリチルアミド（解熱鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬）270mg
• プロメタジンメチレンジサリチル酸（抗ヒスタミン薬）13.5mg
  （以上、配合顆粒1g中の成分量）

効能・効果：
「感冒若しくは上気道炎に伴う下記症状の改善及び緩和
鼻汁、鼻閉、咽・喉頭痛、頭痛、関節痛、筋肉痛、発熱」

アセトアミノフェン（カロナールなどの有効成分）が入っており、解熱・鎮痛効果が期待できる。
⇒アセトアミノフェン重複投与に注意する。（実践薬歴2018,pp.92-100）

アレルギー症状を抑える抗ヒスタミン薬が配合されており、くしゃみ・鼻水などの諸症状に効果がある。
⇒抗コリン作用があり、前立腺肥大患者では尿閉に注意する。（実践薬歴2018,pp.92-100）

非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）を含むため、NSAIDs一般の注意に従う。

PL配合顆粒の用法・用量は、「通常、成人には1回1gを1日4回経口投与する」であり、包装は1シート「4包綴り」になっている。
ただし、一般的な処方では、1回1g1日3回の処方が圧倒的に多い。

SG配合顆粒（解熱鎮痛薬：痛み止め）

• アセトアミノフェン（解熱鎮痛薬）250mg
• 無水カフェイン（ねむけ、倦怠感、血管拡張性及び脳圧亢進性頭痛）50mg
• イソプロピルアンチピリン（解熱鎮痛薬、ピリン系）150mg
• アリルイソプロピルアセチル尿素（解熱鎮痛薬）60mg
  （以上、配合顆粒1g中の成分量）

効能・効果：
「感冒の解熱、耳痛、咽喉痛、月経痛、頭痛、歯痛、症候性神経痛、外傷痛」

アセトアミノフェン以下の解熱・鎮痛薬を4種類組み合せており、痛み止めとしての効果が高い。

市販薬との併用に注意する

両剤共に含まれているアセトアミノフェン・無水カフェインは、市販の感冒薬や鎮痛薬にも含まれていることが多い。
PL配合顆粒やSG配合顆粒を服用する場合には、成分が重なる恐れがあり注意が必要である。

バファリンと小児用バファリンの有効成分は異なる

バファリンの有効成分は、アスピリン（アセチルサリチル酸）であり、小児用バファリンの有効成分は、アセトアミノフェンである。

両剤共にアセトアミノフェンを含む

【警告】アセトアミノフェンを含む他の薬剤（一般用医薬品を含む）との併用は禁忌

PL配合顆粒、SG配合顆粒のいずれにもアセトアミノフェンが配合されており、添付文書には次の【警告】がある。（両剤共に同一文章である）

本剤とアセトアミノフェンを含む他の薬剤（一般用医薬品を含む）との併用により、アセトアミノフェンの過量投与による重篤な肝障害が発現するおそれがあることから、これらの薬剤との併用を避けること。

以上から、アセトアミノフェンを含む薬剤を複数併用することは不可（【警告】）と理解される。

これは、医療用医薬品、一般用医薬品を問わず適用されることも添付文書に明記されている。
したがって、複数薬剤を合わせたアセトアミノフェンの1日総量を検討する余地は無いことになる。

厚生労働省としては、アセトアミノフェンは安全性の高い薬物であるとはいえ、市販薬も含めたアセトアミノフェンの併用の可能性（重篤な肝機能障害の発現の恐れ）について、強い懸念を示しているものと考えられる。

アセトアミノフェン併用の処方箋にはどのように対応すべきか

そうした中で、児島2017（pp.122-124）では、PL配合顆粒とSG配合顆粒の併用について、併用を前提とした解説をことさら詳しく行っている。
不可解である。

実践薬歴2018（pp.92-100）では、PL配合顆粒を処方された患者に既に他科処方のアセトアミノフェン製剤があり、疑義紹介（肝障害防止のためアセトアミノフェンの併用回避）をするも変更に至らなかった場合の対応について示している。

同書では、禁忌（次の患者には投与しないこと）に該当する項目のない患者であれば、そのまま調剤するとしている。
もちろん、PL配合顆粒の処方は短期間であること（急性上気道炎として5日程度）、そして、PL配合顆粒とそのほかのアセトアミノフェンを併用中はアルコールを控えるということが前提となる。

参考：アセトアミノフェンの1日最大投与量は4,000mgである

もちろん、カロナール錠の用法及び用量には、急性上気道炎（急性気管支炎を伴う急性上気道炎を含む）では「アセトアミノフェンとして（中略）1日最大1,500mgを限度とする」との記載がある。（カロナール添付文書）

また、上記以外の適応疾患の場合、「1日総量として4,000mgを限度とする」とされている。
したがって、アセトアミノフェンの1日最大投与量が4gであることは間違いない。

SG配合顆粒には、ピリン系薬物が含まれている

ピリン系薬物＝ピラゾロン骨格を有する解熱鎮痛薬のことである

ピリン系薬物とは、ピラゾロン骨格を有する解熱鎮痛薬のことであり、厳密にいえばNSAIDsではないが、NSAIDsに分類されることもある。

ピラゾロン基本骨格を有する解熱鎮痛薬（ピリン系薬物）

• ピラゾロン誘導体：
  （アンチピリン、アミノピリン、スルピリン、イソプロピルアンチピリン）
• ピラゾリジン誘導体：
  （フェニルブタゾン、ケトフェニルブタゾン、フェプラゾン、スルフィンピラゾン）

ピリン系薬物は、解熱・鎮痛薬として用いられる。
しかしながら、アレルギーによる発疹（ピリン疹）などの副作用があり、一部を除いて使用禁止になったりして、現在では使用は限られている。

そうした中で、イソプロピルアンチピリンだけは安全性が高く今でも盛用されている。
ほとんどの場合、アセトアミノフェン・無水カフェインと併用する形で市販薬や医療用医薬品として使用されている。

アスピリンはピリン系薬物ではない

アスピリン（アセチルサリチル酸）はピリン系薬物ではない

それにもかかわらず、診療ガイドラインでさえも、例えばアスピリン喘息について、「アスピリンだけでなく、ピリン系、非ピリン系に関わらずほとんどの解熱鎮痛薬が原因となります」という書き方をしている。（重篤副作用疾患別対応マニュアル／非ステロイド性抗炎症薬による喘息発作（厚生労働省2006年11月）p.6）

この、アスピリン（アセチルサリチル酸）⇒ピリン系という誤解は、医療関係者の間でもよく見られる現象である。
一般的に、ピリン系という言葉が正しく理解されていることは非常に少ない。

問診票に「ピリン疹」の項目が含まれている場合、患者がアスピリン喘息を念頭に回答するかもしれないことに留意する。

アスピリンの作用機序

アスピリン（アセチルサリチル酸）は、1897年にドイツで開発された歴史的なNSAIDs（非ステロイド性抗炎症薬）である。
その作用機序を以下にまとめた。
なお、アスピリンの多様な作用機序の全容は未だ解明し尽くされていない。

アラキドン酸カスケード

組織が刺激（損傷）を受けると、酵素ホスホリパーゼA2によって細胞膜リン脂質からアラキドン酸が遊離される。
そして、そこからさらに各種の化学伝達物質（ケミカルメディエーター）が次々と合成されていく。
いわゆるアラキドン酸カスケードであり、その経路には三つある。

1. シクロオキシゲナーゼ経路
   アラキドン酸から、酵素シクロオキシゲナーゼによって各種のプロスタグランジン（PG）やトロンボキサン（TXA2）が合成される。
2. リポキシゲナーゼ経路
   アラキドン酸から、酵素リポキシナーゼによってロイコトリエン（LT）などが合成される。
3. チトクローム経路
   アラキドン酸から、チトクロームP450（CYP）によりエポキシエイコサトリエン酸などが合成される。

以下、アスピリン「バイエル」インタビューフォームより。

（１）解熱作用
視床下部の体温調節中枢に作用して，末梢血管を拡張し，血流量を増加させて，熱放散を高めることにより解熱する．
（２）鎮痛作用
痛覚などの知覚系通路のシナプスの感受性を低下させ，また，プロスタグランジン（PG）の合成阻害により，鎮痛効果をあらわす．
（３）消炎作用
炎症におけるPGの合成過程において，アラキドン酸からのPGE2などの生成を阻害することにより，抗炎症作用をあらわす．
（４）血小板凝集抑制作用
アスピリンはシクロオキシゲナーゼ-1（COX-1）を阻害（セリン残基のアセチル化）することにより，トロンボキサンA2（TXA2）の合成を阻害し，血小板凝集抑制作用を示す．血小板におけるCOX-1阻害作用は，血小板が本酵素を再合成できないため，不可逆的である．

アスピリン喘息とはNSAIDs過敏症のことである

アスピリン喘息は、身体機能の維持に関与しているシクロオキシゲナーゼ-1（COX-1）が、NSAIDs（非ステロイド性抗炎症薬）で阻害されることによって発現する〈過敏症〉と考えられている。

つまり、アスピリン喘息の原因となる薬物はアスピリン（一般名：アセチルサリチル酸）だけとは限らず、NSAIDs全般にわたって注意が必要である。

そうした中で、COX1阻害作用の少ないNSAIDs（カロナール、セレコックス（セレコキシブ）やソランタール（チアラミド））は、ほぼ安全に使用することができると考えられている。
ただし、いずれも添付文書上は「禁忌」に指定されており、安易な使用は控えるべきである。

注）NSAIDsとは区別して分類されることの多いカロナール（アセトアミノフェン）も、添付文書上は上記のように「禁忌」に指定されている。

アスピリン喘息でも使える鎮痛薬

• カロナール：1回500mg未満のアセトアミノフェン製剤
• ソランタール：塩基性NSAIDs
• セレコックス：COX-2阻害薬
• 葛根湯：漢方薬
• リリカ：神経痛の鎮痛薬（適応症：神経障害性疼痛、繊維筋痛症に伴う疼痛）
• トラマール：オピオイド鎮痛薬

（児島2017,p.120）

非ステロイド性抗炎症薬による喘息発作（厚生労働省）

参考資料：
『重篤副作用疾患別対応マニュアル』厚生労働省
「非ステロイド性抗炎症薬による喘息発作」（アスピリン喘息、解熱鎮痛薬喘息、アスピリン不耐喘息、鎮痛剤喘息症候群）
https://www.pmda.go.jp/files/000143599.pdf

アスピリン喘息の臨床症状

「息をするときゼーゼー、ヒューヒュー鳴る」、「息苦しい」

（アスピリン喘息の）症状は特徴的であり、典型的な発作では、原因となる医薬品を服用して短時間で、鼻水・鼻づまりが起こり、次に咳、喘鳴（ぜんめい：ゼーゼーやヒューヒュー）、呼吸困難が出現し、徐々にあるいは急速に悪化します。意識がなくなったり、窒息したりする危険性もあり、時に顔面の紅潮や吐気、腹痛、下痢などを伴います。軽症例で半日程度、重症例で24時間以上続くこともありますが、合併症を起こさない限り、原因となった医薬品が体内から消失すれば症状はなくなります。p.6

「アスピリン喘息患者には、アラキドン酸代謝経路上あるいはアラキドン酸代謝産物が関わる生体反応に何らかの異常があり、それがNSAIDsによるCOX阻害（おそらくCOX-1阻害）で顕在化し、過敏反応として現れてくるものと考えられる」p.9

「アスピリン喘息はやや女性に多く、ほとんどが20歳代後半から50歳代前半に発症する。小児喘息の既往を持つ者は少ない。慢性鼻炎を持つ者が84％を占め、しかも鼻症状の重いものが多いとされ、また鼻茸（鼻ポリープ）は72％の患者にみられる」p.11

NSAIDs過敏（アスピリン喘息）の診断手順

NSAIDsに関係したと思われる喘息発作の判別（鑑別）：以下の４点を満たせばNSAIDs過敏（アスピリン喘息）と確定してよい」p.15

1. COX-1阻害作用をもつNSAIDs投与後の喘息発作
2. 鼻症状（鼻閉、鼻汁）悪化を伴う
3. 中発作以上の喘息発作である
4. NSAIDs 投与から 1～2 時間以内に発作が始まっている（ただし貼付薬と塗布薬は除く）

アスピリン喘息の鼻詰まりは、ロイコトリエンによる

アラキドン酸の代謝経路では二つの経路がバランスを取り合っている。
つまり、シクロオキシゲナーゼ経路とリポキシゲナーゼ経路の二つである。

ここで、NSAIDsによってシクロオキシゲナーゼ経路が阻害されてプロスタグランジンの量が減ると、逆にリポキシゲナーゼ経路に代謝が偏ってしまいロイコトリエンが増加する。
その結果、ロイコトリエンによるアレルギー反応、つまり喘息発作や鼻詰まりが強くなる。

薬物動態学から

分布容積の小さな薬物の例（山村ほか2016,p.20など）

エスポ―注射液（一般名：エリスロポエチン）、30mL/kg
ヘパリン、58mL/kg
ナイキサン錠（一般名：ナプロキセン）、約140mL/kg
ブルフェン錠（一般名：イブプロフェン）、120ｍL/kg
ワーファリン錠（一般名：ワルファリン）、140mL/kg
アスピリン（サリチル酸として）、200ｍL/kg
ハベカシン注射液（一般名：アルベカシン）、200～250mL/kg
アミノグリコシド系抗菌薬、300ｍL/kg

咳が長く続く場合には、原因を特定することが大切

（児島2017,p.181）

「咳は体力を奪い、また肋骨の骨折にもつながる」。
適切な薬物を適切に使い分けることが大切である。

とはいうものの、鎮咳薬が全ての咳に効くわけではない。
咳が長引く場合、それぞれの原因疾患別に根本的な治療が必要である。

〇喘息による咳：
鎮咳薬は逆効果となる。
ステロイド吸入薬や抗ロイコトリエン薬を使用する。

〇逆流性食道炎による咳：
胃酸を抑える薬（PPIやH2ブロッカー）が必要である。

〇副鼻腔炎（蓄膿症）による咳：
副鼻腔炎を根本的に治療するため、ステロイド点鼻薬や抗菌薬などを使用する。

〇就寝時横になると咳がひどくなるのは、心不全の兆候かもしれない。
心不全とは、何らかの原因で心臓のポンプ機能が低下して、全身に十分な血液を送り出すことができなくなった状態をいう。
心不全状態では、全身に水分がたまってしまうので、体重増加（1週間で2kg以上の増加）や、横になると咳が出たり息苦しくなったりする。

〇子どもの咳は、家族の喫煙が原因のこともある。

カロナールは、やさしめの解熱・鎮痛薬

カロナール（一般名：アセトアミノフェン）は、NSAIDs（ロキソニンなど）と同じく熱や痛みを和らげる解熱鎮痛薬である。

カロナールは、中枢に作用することで解熱・鎮痛効果を発揮する。
ただし、COX阻害作用はほとんど無いとされている。

例えば、カロナール添付文書は次のように書いている。

シクロオキシゲナーゼ阻害作用は殆どなく，視床下部の体温調節中枢に作用して皮膚血管を拡張させて体温を下げる。鎮痛作用は視床と大脳皮質の痛覚閾値をたかめることによると推定される。

（カロナール添付文書）

したがって、カロナールはNSAIDs（ロキソニンなど）とは区別して分類されることが多い。

カロナールの鎮痛作用は、NSAIDs（ロキソニンなど）よりも弱い。
また、抗炎症作用は無い。

慢性疼痛治療に対する使用薬剤：
「慢性疼痛治療ガイドライン2018」頭痛・口腔顔面痛

• アセトアミノフェン：１A（使用することを強く推奨する）
  稀発反復性緊張型頭痛と片頭痛に改善効果を認める。
• NSAIDs：２B（使用することを弱く推奨する）
  片頭痛に対して、予防・改善効果を認める。

（注：実践薬学2017,p.316「片頭痛の予防薬（グループ別）」は、「慢性頭痛の診療ガイドライン2013」,p.150（日本頭痛学会）からの引用である→古い）

⇒「片頭痛、慢性頭痛治療薬（トリプタン系薬など）」

「添付文書に「非線形型薬物である」と明記されている薬剤」（どんぐり2019,ｐ.52）

高齢者で汎用される薬剤の基本的な留意点（消炎鎮痛薬）

厚生労働省「高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）」別表1「高齢者で汎用される薬剤の基本的な留意点」
（以下、引用）

NSAIDsは上部消化管出血や腎機能障害、心血管障害などの薬物有害事象のリスク を有しており、高齢者に対して特に慎重な投与を要する薬剤の一つである。（消炎鎮痛薬）

• NSAIDs（セレコキシブ［セレコックス］、ロキソプロフェン［ロキソニン］、ロルノキシカム［ロルカム］、ジクロフェナク［ボルタレン］など）の使用はなるべく短期間にとどめるとともに、上部消化管出血の危険があるため、プロトンポンプ阻害薬やミソプロストール［サイトテック］の併用を考慮する。
• セレコキシブ、メロキシカム［モービック］等の選択的COX-2阻害薬はNSAIDs潰瘍発生のリスクの低減が期待できるため、特に消化性潰瘍の既往のある高齢者でNSAIDsを使用せざるを得ない場合に使用を考慮する。
• アセトアミノフェン［カロナール］はNSAIDsには分類されないが、消化管出血や腎機能障害、心血管障害などの薬物有害事象のリスクがNSAIDsに比べて低いと考えられるため、高齢者に鎮痛薬を用いる場合の選択肢として考慮される。

• NSAIDsは腎機能を低下させるリスクが高いため、軽度の腎機能障害を認めることが多い高齢者においては、可能な限り使用を控え、やむを得ず使用する場合でもなるべく短期間・低用量での使用を考慮する。
  また、心血管疾患のリスクも高めるため、これらの基礎疾患を合併する高齢者への投与についても注意が必要である。
• NSAIDsの外用剤と内服薬の併用や、NSAIDsを含有する一般用医薬品等との併用でも薬物有害事象が問題となる可能性があるため、注意が必要である。
• アセトアミノフェンを高用量で用いる場合は肝機能障害のリスクが高くなるため注意が必要である。
  一般用医薬品等を含めて総合感冒剤等に含まれるアセトアミノフェンとの重複にも注意する。
• いずれの鎮痛薬を用いるにしても、疼痛の原因・種類を評価した上でその内容に応じた治療を行うことが重要であり、適切な評価を行うことなく鎮痛薬を漫然と継続することは避けるべきである。

• 抗血小板薬や抗凝固薬、糖質ステロイドの併用患者ではNSAIDs潰瘍のリスクが上昇するため、これらの薬剤を使用する場合は、なるべくNSAIDsの変更・早期中止を検討する。
• レニン・アンジオテンシン系阻害薬（ARB、ACE阻害薬など）、利尿薬（フロセミド［ラシックス］、アゾセミド［ダイアート］、スピロノラクトン［アルダクトン］、 トリクロルメチアジド［フルイトラン］など）とNSAIDsの併用により腎機能低下や低ナトリウム血症のリスクが高まるため、これらの併用はなるべく避けるべきである。

インフルエンザ脳症・ライ症候群とカロナール

（児島2017,pp.115-116）

インフルエンザ脳症

インフルエンザ脳症は、インフルエンザに感染したことが原因で起こる急性脳炎である。
つまり、インフルエンザの合併症ということができる。

インフルエンザ脳症を発症すると、異常言動や異常行動に続いて、けいれんや意識障害などの神経症状が現れる。
幼児に多く（大部分が1～5歳）死亡率も高い。
また、重篤な神経学的後遺症（知能障害、運動障害、てんかんなど）が残ることも少なくない。

インフルエンザ脳症の年齢・年齢群別報告割合：
（参考資料：国立感染症研究所 > IASR インフルエンザ脳症について）

インフルエンザ脳症では、血液・脳脊髄液中の炎症性サイトカイン（TNF-α、IL-6）が異常高値を示すことから、サイトカインストーム（サイトカインの嵐）を引き起こしていると考えられている。

注）サイトカインストーム：

感染症や薬剤投与などの原因により、血中サイトカイン（IL-1，IL-6，TNF-αなど）の異常上昇が起こり、その作用が全身に及ぶ結果、好中球の活性化、血液凝固機構活性化、血管拡張などを介して、ショック・播種性血管内凝固症候群（DIC）・多臓器不全にまで進行する。
この状態をサイトカインストーム（cytokine storm）という。

実験医学増刊 Vol.31 No.12 特集「腫瘍免疫学とがん免疫療法」

ライ症候群

MSDマニュアル（プロフェショナル版）では、ライ症候群について、次のような書き出しで説明している。（2020/10/28閲覧）

ライ症候群は，ある種の急性ウイルス感染に続発する傾向のある（特にサリチル酸系薬剤が使用された場合に多い）、急性脳症と肝臓の脂肪浸潤のまれな病型である。診断は臨床的に行う。治療は支持療法による。（途中略）

本症候群は，ほぼ例外なく18歳未満の小児に発生する。（以下略）

ライ症候群は、インフルエンザや水痘（水ぼうそう）などにかかった小児が、解熱剤（特にアスピリン）を服用することによって起こる死亡率の高い疾患、つまり、薬の副作用と考えられていた。

そして、「米国では1980年代中頃以来，サリチル酸系薬剤の使用が著しく減少しており（一部略）、これに対応してライ症候群の発生率も、年間数百例あった症例が約2例にまで減少している」。（同上MSDマニュアル）

ただし最近では、必ずしもアスピリンが原因というわけでもないと考えられている。
つまり現在は、ライ症候群は原因不明の脳症とされている。

しかし、多量にアスピリンを内服してライ症候群を起こした例も多く、また、アスピリン以外の解熱剤でも同様の症状がみられることもあることから、インフルエンザでの解熱剤はなるべく使用しない方が望ましいです。また、インフルエンザ脳症においても解熱剤は重症化させる場合があるため、やはり解熱剤はなるべく使用しない方がよろしいです。

インフルエンザ脳炎・脳症（2020/10/28閲覧）
http://www.yoshida-cl.com/6-byo/huru-4-e.html

インフルエンザの解熱にはカロナール

日本小児科学会では、2000年11月（平成12）、インフルエンザに伴う発熱に対して使用するのであればカロナール（一般名：アセトアミノフェン）が適切との見解を示した。

そして、インフルエンザ患者の解熱に従来から使用されてきた薬物（NSAIDs）のうち、ボルタレン（一般名：ジクロフェナク）が禁忌、そしてポンタール（一般名：メフェナム酸）が原則禁忌となった。
これらの薬物をインフルエンザ罹患時に使用することによって、死亡率が有意に上昇したためである。

ただし、これらの薬物を使用しない場合でも、死亡に至るケースが存在している。
今現在、これらの薬物をはじめとするNSAIDsがインフルエンザ脳症を引き起こす原因薬物であるとは断定できていない。

とはいえ、何らかの関与をしている可能性が考えられる以上、慎重な薬剤選択が求められる。
さらに、カロナールを使用した場合でも、死亡率は低下していない点にも留意する必要がある。

インフルエンザによる発熱に対して使用する解熱剤について
（医薬品等安全対策部会における合意事項）
https://www.mhlw.go.jp/houdou/0105/h0530-4.html

• ジクロフェナクナトリウム又はメフェナム酸の使用群は、解熱剤未使用群と比較してわずかながら有意に死亡率が高い。
• 日本小児科学会では、平成12年11月、インフルエンザに伴う発熱に対して使用するのであればアセトアミノフェンが適切であり、非ステロイド系消炎剤の使用は慎重にすべきである旨の見解を公表した。
• 我が国のインフルエンザの学童における罹患数は、年間50万～100万人とされ、このうち、脳炎・脳症となる症例（インフルエンザ脳炎・脳症）は100～300人、その死亡率は30％前後とされている。

インフルエンザ注意事項

日頃の予防には、手洗い・うがいなど。
重篤な合併症を予防したり死亡率を低下させるには、インフルエンザワクチンを接種することが最も効果的である。

薬以外で体温を低下させる方法としてクーリングがある。

一般的には、首や脇の下、そして足の付け根を保冷剤や氷水などで冷やすことが推奨されている。
それらの場所には太い動脈が通っており、深部体温を速やかに冷やす効果がある。

この方法は、例えば熱中症が疑われる症状が出ている場合にも有効である。

症状が起きる前の予防法としては、冷たいペットボトルを握って「手のひらを冷やす」のが最も簡単で効果が高い。

手のひらには、AVA（動静脈吻合）と呼ばれる特別な血管があり、全身を温めたり冷やしたりする効果がある。
AVAは、そのほか足の裏、ほほにも多く存在しており、同様の効果が得られる。

ペットボトルの温度は15℃くらいが適当である。
冷蔵庫から出したばかりの状態（5℃くらい）では、AVA（動静脈吻合）が閉じてしまってあまり効果がない。

子ども（幼小児）にも使えるカロナール

NSAIDs（ロキソニンなど）の大半は、小児など（15歳未満）に使うことができない。

ロキソニン錠60mgの添付文書では以下のようになっている。

小児等への投与：
低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。

これに対して、カロナールは幼小児（満1歳以上）にも使うことができる。

小児科領域における解熱・鎮痛：
通常、幼児及び小児にはアセトアミノフェンとして、体重1kgあたり1回10～15mgを経口投与し、投与間隔は4～6時間以上とする。

カロナールで痛みが治まらない場合、
×大人用のロキソニンを使う。
〇ボルタレン坐剤（サポ）を使う（満1歳以上から使用可）。

１日１～２回、直腸内に挿入する。
年齢別投与量の目安は１回量として下記のとおりである｡
１才以上３才未満：6.25mg
以下略。

妊婦に最も安全なカロナール

「妊娠中はNSAIDs (非ステロイド性抗炎症剤) を用いてはならない 」(プレスクリール誌)とする強いメッセージが発信されている。
Rev Prescrire November2016;36(397):827-828

妊婦、産婦、授乳婦等への投与（ロキソニン錠60mgの添付文書）

1. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。］
2. 妊娠末期の婦人には投与しないこと。［動物実験（ラット）で分娩遅延が報告されている。］
3. 妊娠末期のラットに投与した実験で、胎児の動脈管収縮が報告されている。

これに対して、カロナールは豪州ADEC基準でカテゴリー【A】に分類されている。
つまり、極めて安全な薬物として評価が高い。

胎児骨系統疾患フォーラムは、カロナールについて、「妊娠中のアセトアミノフェン使用について」（胎児骨系統疾患フォーラムWiki）の中で次のように評価している。（室月 淳　2012年8月12日）

妊娠中の薬剤使用については慎重に対処すべきなのは当然ですが、妊婦が軽度～中等度までの痛みをやわらげるために鎮痛剤を必要とするときは、現時点においてもアセトアミノフェンが第一選択となるでしょう。

なお、上記記事は、「医薬品・医療機器等安全性情報第290号」（2012年4月25日付け）に掲載されたアセトアミノフェンの重要な副作用等に関する情報（動脈管収縮など）をめぐるまとめ記事となっている。

カロナールの大量・長期投与は肝臓に注意

カロナールにはCOX阻害作用がほとんど無いため、プロスタグランジンの胃粘膜保護作用を阻害することはない。
つまり、胃にはやさしい薬物である。

カロナールで問題となるのは、肝機能障害である。（以下添付文書より）

【警告】

1. 本剤により重篤な肝障害が発現するおそれがあることに注意し，1日総量1500mgを超す高用量で長期投与する場合には，定期的に肝機能等を確認するなど慎重に投与すること。
2. 本剤とアセトアミノフェンを含む他の薬剤（一般用医薬品を含む）との併用により，アセトアミノフェンの過量投与による重篤な肝障害が発現するおそれがあることから，これらの薬剤との併用を避けること。

「高用量でなくとも長期投与する場合にあっては定期的に肝機能検査を行うことが望ましい」。

参考）アセトアミノフェンの代謝経路と肝毒性（実践薬歴2018,pp-96-97）

医薬品各種（カロナール）

カロナール（一般名：アセトアミノフェン）

アセトアミノフェン：
「適応症が広がり、用量上限も4000mg/日となった。2014年に米国FDAから改めて過量投与に警告」。（今日の治療薬,p.288）

200mg、300mg、500mg錠（劇薬）
20％、50％細粒

カロナールの効能・効果及び用法・用量

（カロナール添付文書より）

１）下記の疾患並びに症状の鎮痛
頭痛，耳痛，症候性神経痛，腰痛症，筋肉痛，打撲痛，捻挫痛，月経痛，分娩後痛，がんによる疼痛，歯痛，歯科治療後の疼痛，変形性関節症

通常，成人にはアセトアミノフェンとして，1回300～1000mgを経口投与し，投与間隔は4～6時間以上とする。なお，年齢，症状により適宜増減するが，1日総量として4000mgを限度とする。また，空腹時の投与は避けさせることが望ましい。

２）下記疾患の解熱・鎮痛
急性上気道炎（急性気管支炎を伴う急性上気道炎を含む）

通常，成人にはアセトアミノフェンとして，1回300～500mgを頓用する。なお，年齢，症状により適宜増減する。ただし，原則として1日2回までとし，1日最大1500mgを限度とする。また，空腹時の投与は避けさせることが望ましい。

３）小児科領域における解熱・鎮痛

通常，幼児及び小児にはアセトアミノフェンとして，体重1kgあたり1回10～15mgを経口投与し，投与間隔は4～6時間以上とする。なお，年齢，症状により適宜増減するが，1日総量として60mg／kgを限度とする。ただし，成人の用量を超えない。また，空腹時の投与は避けさせることが望ましい。

アンヒバ（一般名：アセトアミノフェン）

坐剤小児用：50mg、100mg、200mg

アセトアミノフェン細粒と坐剤（どちらを使う？）

アセトアミノフェンの用法・用量を考える
（どんぐり2019,pp.180-184、服薬指導例・薬歴記載例有り）

効果の発現時期に大きな差はない。
したがって、細粒、坐剤の使いやすい方をその時々で使い分けるのがよい。

カロナール細粒20％（細粒剤20％，2.0g ⇒ 400mg）

• Cmax： 9.1±3.2（μg/mL）
• Tmax： 0.43±0.23（hr）
• AUC0-12：19.20±2.04（μg・hr/mL）
• t1/2：2.45±0.21（hr）

アセトアミノフェンとして400mg（健康成人に直腸内単回投与）

• Cmax：4.18±0.31（μg/mL）
• Tmax：1.60±0.16（hr）
• AUC0～∞：20.36±1.75（μg･hr/mL）
• T1/2： 2.72±0.26（hr）

カロナール細粒（Tmax：0.43⇒約26分）、アンヒバ坐剤（Tmax：1.60⇒1時間36分）であり、細粒の方が坐剤よりも血中濃度は早く上昇する。
その理由は、坐剤の場合、基材が直腸内で溶けるまで多少時間がかかるためとされている。

ただし、下記のとおり、アンヒバ坐剤でも投与後30分程度で、体温を約1度前後下げている。
また、AUCは、アセトアミノフェンのAUC：19.2、アンヒバ坐剤のAUC：20.36でほとんど差はない。
したがって、効果発現時間あるいは効果持続時間には、実質的な差はあまりないと考えられる。

「解熱作用：38.0℃以上の発熱患児に本剤を投与し体温変化を検討した結果、体温は投与後30分以内に下降し始め、１～２時間後にピークに達し４時間後まで効果が持続した」。（アンヒバ坐剤小児用添付文書）